9月19日，Journal of Neuroscience在線發表了題為Progressively decreased HCN1 channels results in cone morphological defects in diabetic retinopathy 的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心何傑研究組與複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院徐格緻組合作完成。該研究利用斑馬魚模型模拟糖尿病性視網膜病變進程，揭示該類疾病發病起源于視錐細胞損傷而非傳統認為血管病變，并揭示了早期糖尿病性視網膜病變中視錐細胞損傷的分子機制，為探索該疾病發病機理提供新的實驗依據。

糖尿病性視網膜病變是繼發于糖尿病的視網膜血管及神經元變性類疾病，其臨床主要診斷标準為眼底微血管改變，因此傳統上該疾病被認為起源于血管病變。越來越多證據顯示早期糖尿病性視網膜病伴随視網膜神經元損傷。而早期糖尿病性視網膜病中，視網膜神經元病變與血管病變間的發展關系尚未清晰。

該研究利用CRISPR/Cas 9技術建立了pdx1基因雜合突變模型斑馬魚模型，結合高糖處理，産生高血糖背景下視網膜神經元與血管進行性病變。研究發現，在視網膜血管結構病變之前，視錐細胞結構損傷獨立出現，其内外節長度随血糖升高顯著縮短。

進一步，單細胞測序分析發現，高血糖狀态下光感受器細胞是最易受累的視網膜神經元類型。在不同高血糖水平模型中，視錐細胞經曆不同轉錄組狀态（野生組-State 1、低水平高血糖組-State 2、高水平高血糖組-State 3）。

其中，hcn1（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated potassium channel 1，超極化激活的環核苷酸門控鉀離子通道1）基因在三種狀态視錐細胞中表達漸進顯著下調，研究進一步表明hcn1基因缺失可造成視錐細胞内外節損傷。

研究工作得到中科院、科技部、國家自然科學基金和上海市科學技術委員會的支持。

野生組（WT）表現為生理血糖水平；突變組（pdx1 ^/-）表現為中等升高血糖水平；突變加糖處理組（Glucose-treated pdx1 ^/-）表現為更高血糖水平。随着血糖水平升高，相對于血管（A、标尺：50 μm）視錐細胞内外節（B、标尺：15 μm）首先發生顯著改變。

來源：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心

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