mrna疫苗開發難點?·mRNA又稱信使RNA，由DNA為模闆轉錄而來，負責指導胞内蛋白質的合成mRNA技術就是利用這一規則，将體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生産的小型工廠，通過這些細胞生産的蛋白質發揮治療作用，我來為大家科普一下關于mrna疫苗開發難點?以下内容希望對你有幫助!

mrna疫苗開發難點

·mRNA又稱信使RNA，由DNA為模闆轉錄而來，負責指導胞内蛋白質的合成。mRNA技術就是利用這一規則，将體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生産的小型工廠，通過這些細胞生産的蛋白質發揮治療作用。

全球新冠病毒大流行讓mRNA疫苗走進公衆視線，近期，這一領域積極信息不斷。

8月31日，美國食品與藥品管理局（FDA）緊急授權（EUA）了輝瑞/BioNTech和莫德納（Moderna）的BA.4/5與原始型二價疫苗。所謂二價新冠疫苗，既針對原始新冠毒株，也針對奧密克戎BA.4和BA.5變異毒株。

9月2日，據複旦大學官方消息，由複旦大學、上海藍鵲生物醫藥有限公司與雲南沃森生物技術股份有限公司聯合研制的“新型冠狀病毒變異株mRNA疫苗（S蛋白嵌合體）”，已獲得中國國家藥品監督管理局頒發的臨床試驗批件。

9月6日，有報道稱，康希諾生物股份公司近期接受投資者調研時稱，公司的mRNA新冠疫苗已進入臨床Ⅱ期試驗階段，預計今年年底前能夠完成大部分的現場工作并收集到初步數據。

新冠病毒（SARS-CoV-2）奧密克戎BA.4/5變異株具有極強的免疫逃逸，使得基于原始毒株的疫苗接種已經無法有效預防奧密克戎BA.4/5的感染。從最新一波國内外疫情來看，新冠病毒新變異株還在出現，公衆都對mRNA疫苗這一研發速度快、有效性高的新技術産物抱有期待。

澎湃新聞記者連線國家納米科學中心研究員、博士生導師王海，就mRNA疫苗本身，疫苗之于構建群體免疫屏障的意義，以及mRNA技術的未來應用場景等問題做出解讀。王海在中國科學院大學獲博士學位，曾在美國俄亥俄州立大學從事博士後研究，後來在馬裡蘭大學任職研究助理教授，2019年獲國家海外高層次人才計劃加入國家納米科學中心。

病毒變異與群體免疫屏障

澎湃科技：根據數據，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗針對新冠原始毒株保護率均超過90%，但基于原始毒株的疫苗接種已經完全無法預防新冠病毒的感染。那麼，疫苗的研發能否趕上病毒的變異？你怎麼看這個問題？

王海：從目前來看，疫苗的研發要晚于病毒的變異。由于新冠病毒内部的單鍊RNA結構不穩定，容易在複制過程中或外界環境的作用下發生突變，并且感染人數越多，出現新的變種的可能性就越大。一般而言，如果現有疫苗接種後産生的中和抗體對變異毒株仍然有很好的中和作用，則無需研發新的疫苗；反之，如果中和抗體對變異毒株的活性不足，就需要研發新的疫苗。盡管目前疫苗研發技術已發展成熟，但是針對每次變異病毒進行新疫苗的持續性研發往往耗資太大，并且需要評估新疫苗或改良疫苗的需求、有效性、和風險，總體臨床試驗周期也較長，總體上在全球範圍内，新型疫苗的推出和施用速度還是比較緩慢的。

因此，很多研究人員早已另辟蹊徑，積極研發廣譜疫苗，有望達成“以不變應萬變”的最終目标。除了我國多家研究機構在廣譜新冠mRNA變異株疫苗方面取得的突破性進展以外，其他研究機構，例如美國霍華休斯醫學研究所，還開展了針對對抗新冠病毒刺突蛋白特定結構域的深度研究，他們發現了一種不受變異影響的刺突蛋白特定結構域抗體的存在，這類抗體能夠調節刺突蛋白的構象，進而影響病毒與細胞膜的融合，不受病毒變異的影響，為設計新型新冠疫苗提供了有價值的信息。

澎湃科技：從目前掌握的數據來看，疫苗對預防感染者重症或病死的有效性，要優于預防病毒感染本身，如果說，疫苗是構建群體免疫的主要防控方式。那麼，現在接種疫苗并不能讓人不感染病毒，群體免疫屏障又是什麼呢？

王海：群體免疫屏障是一種間接的保護，是當一個群體通過疫苗接種或通過先前感染産生的免疫力而獲得的免疫。世界衛生組織支持通過接種疫苗來實現群體免疫屏障，而不是讓病毒在人群中任意傳播，因為後者會導緻病例大幅度增加甚至死亡，既不科學也不道德。疫苗能夠在不使人類産生其他疾病的情況下訓練機體的免疫系統來産生對抗病毒的特異性抗體，避免感染此類病毒。為了實現針對新冠病毒安全的群體免疫，需要為大規模的人口接種安全有效的疫苗，從而降低在整個人群中傳播的病毒總量。人群中一定比例的人獲得了免疫力就能建立起免疫保護屏障，并不能保證讓人100%不感染病毒，而是在少數人感染後阻斷病毒的進一步傳播，防止疫情大規模爆發。具體實施方案可能會根據社區、疫苗種類、優先接種疫苗的人群和其他因素而進行調整。

mRNA疫苗有望繼續保持領先地位

澎湃科技：mRNA疫苗被稱為第三代疫苗技術，能否介紹一下第一、第二、第三代，叠代間技術創新的主要方面？像新冠病毒大流行這樣的公共衛生事件，之于技術叠代，你怎麼看兩者間的關系？

王海：早在1798年由牛痘苗預防天花，開創了人工免疫的曆史，之後便出現了滅活和減活的各種疫苗，均成功應用于各種疾病的治療。第一代疫苗大多為滅活疫苗和減毒活疫苗，是病原體經過各種處理後，使毒性減弱甚至失去，但仍保留其免疫原性，是使用最為廣泛的傳統疫苗。第二代疫苗又稱為亞單位疫苗，是通過對病原體進行分解或根據基因工程原理獲得的具有免疫活性的病原體特異性蛋白結構。相比于第一代疫苗，亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質組成，因而能消除許多無關抗原誘發的抗體，從而減少疫苗的副反應和疫苗引起的相關疾病，但亞單位疫苗保護效果較差，需要多次注射。

重組基因工程疫苗使用DNA重組生物技術，把病原體外殼蛋白質中能誘發機體免疫應答的天然或人工合成的遺傳物質定向插入細菌、酵母或哺乳動物細胞中，使之充分表達，經純化後而制得的疫苗。通過簡單、高效的發酵工業可以快速批量生産，成本比亞單位疫苗更低。同時可以誘導更強的體液免疫反應。第三代疫苗為核酸疫苗，是将編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段（DNA或RNA）直接導入動物體細胞内，并通過宿主細胞的蛋白質合成系統産生抗原蛋白，誘導宿主産生對該抗原蛋白的免疫應答，以達到預防和治療疾病的目的。兩者的區别在于DNA是先轉錄成mRNA再合成蛋白質，mRNA則直接合成。

相比于傳統疫苗和亞單位疫苗，第三代疫苗特異性更強，有效性更高，研發周期更短，并且生産成本更低。從作用機制上講，滅活疫苗呈遞抗原的過程是一次性的，此後不會有新增抗原，而mRNA疫苗抗原呈遞的過程是短暫但可持續的，保護效率相對更高，mRNA疫苗還能夠同時激活體液免疫和細胞免疫。目前，mRNA合成、修飾和遞送技術的發展使得其原有缺陷得以克服。像新冠病毒大流行這樣的公共衛生事件，對比于感染後再治療的策略，采用安全高效的預防性疫苗是遏制病毒傳播流行的重要手段。綜上，mRNA疫苗的研發會越來越受到重視，在疫苗市場有望繼續保持領先地位。

澎湃科技：關于mRNA疫苗，隻知道它研發速度快，但公衆其實更關心“又好又快”的問題，關于mRNA疫苗的安全性和有效性，能否科普一下？

王海：其實，mRNA疫苗因避免了很多與傳統疫苗技術相關的風險，相對來說具有更高的安全性和有效性，可以從以下幾個方面來說明：

mRNA疫苗不會改變原本的基因組：一旦注入的mRNA進入人體細胞，它就會迅速降解，并且不會進入DNA所在的細胞核。

mRNA疫苗更具專一性和特異性：mRNA僅能夠觸發對病毒某一特定蛋白的免疫反應，最終産生特異性抗體阻止病毒侵入人體細胞，不會引發不需要的免疫反應。

我們可以回顧一下BioNTech和輝瑞公司開發的新冠病毒候選疫苗BNT162b2的臨床研究報告。共有43548名參與者接受了随機分組，其中43448人接受了注射：21720人注射BNT162b2，21728人注射安慰劑。在指定接受BNT162b2治療的參與者中，有8例在第二次給藥後7天内出現COVID-19，安慰劑組中有162例；BNT162b2預防Covid-19的有效率為95%（95%可信區間為90.3-97.6）。在按年齡、性别、種族、種族、基線體重指數和共存條件确定的亞組中，觀察到類似的疫苗效力（通常為90%至100%）。在10例第一次給藥後發病的嚴重Covid-19患者中，9例發生在安慰劑受體中，1例發生在BNT162b2受體中。BNT162b2的安全性特點是注射部位短期、輕度到中度疼痛、疲勞和頭痛。嚴重不良事件的發生率較低，疫苗組和安慰劑組相似。

2021年9月3日，國際知名醫學雜志《美國醫學會雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）發表了很多人關心的mRNA疫苗安全性數據，包括被廣為關注的心肌炎/心包炎。對于mRNA疫苗唯一與青少年相關的心肌炎/心包炎，研究者特意做了強調：接種疫苗的第一周内，每100萬劑接種，有6.3例額外的心肌炎/心包炎風險，所有患者都康複出院。mRNA疫苗接種者中，不良妊娠和新生兒結局的情況與COVID-19大流行之前進行的孕婦曆史隊列中報道的各種情況發生率相似，接種mRNA疫苗未增加不良妊娠和新生兒結局的風險。這些研究報告均指出mRNA疫苗的高有效性和安全性。

盡管mRNA疫苗在安全性和有效性較傳統疫苗更具有優勢，但其正式上市前，仍然需要對可能出現的一些安全性問題進行評估。目前mRNA疫苗的安全性和有效性的評價方法已經建立，mRNA疫苗被注射後在體内的生物分布、炎症反應和毒性，以及所産生的特異性免疫效應等，均是檢驗疫苗安全性和有效性的重要方面。

RNA技術的核心邏輯與廣泛應用

澎湃科技：你能否比較通俗的介紹mRNA技術的核心邏輯？比如其中用到的基因編輯技術，又比如mRNA核酸藥物等，很想知道這一技術除了疫苗之外，将來還能有哪些跟我們日常生活相關的應用場景？

王海：mRNA又稱為信使RNA，由DNA為模闆轉錄而來，負責指導胞内蛋白質的合成。mRNA技術就是利用這一規則，将體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生産的小型工廠，通過這些細胞生産的蛋白質發揮治療作用。

mRNA除了作為預防用疫苗外，也可以開發為抗腫瘤疫苗。通過mRNA編輯腫瘤抗原，激發人體的抗腫瘤免疫反應，該類藥物叫做mRNA腫瘤疫苗。如果編輯的抗原為腫瘤通用型抗原，則為通用型mRNA腫瘤疫苗，如果編輯的抗原為患者個性化抗原，則為個性化mRNA腫瘤疫苗。由于mRNA處于蛋白質的上遊，因此從某種層面上說，mRNA核酸藥物可以替代所有的蛋白藥物。通過局部給予mRNA表達特定功能蛋白，起到彌補缺失蛋白的作用。

目前還有其他四類RNA技術受到廣泛關注：

RNA編輯：指基因轉錄産生的mRNA分子中，由于核苷酸的缺失，插入或置換，基因轉錄物的序列不與基因模闆序列互補，使翻譯生成的蛋白質的氨基酸組成不同于基因序列中的編碼信息現象，進而在mRNA水平上改變遺傳信息的過程，此技術在腫瘤、炎症、和遺傳性疾病等治療均有廣泛應用。

RNA檢測：是基于核酸雙鍊互補配對原則的核酸雜交技術，通過合成一段與特定病原體RNA互補的單鍊核酸序列作為探針，并用生物素或放射性同位素标記，再與待測病原體的核酸進行雜交，若它們間能夠互補配對，便能觀察到标記物的信号，這樣就可以證實是否存在待測病原體，日常中的核酸檢測便是利用此技術。

抑制緻病性RNA的活性：通過阻礙特定疾病基因的翻譯或轉錄來抑制此基因的表達，達到直接治療這一疾病的目标，例如小幹擾RNA等，此技術在基因功能的判定研究、腫瘤、病毒性疾病、遺傳性疾病、甚至整形外科等均有廣泛應用。

調控蛋白活性的RNA适配體：是一種短的RNA，基于自身結構和空間構象的多樣性，通過結合細胞内的分子或蛋白質來調節細胞内進程，在治療性新藥研發、藥物輸送、癌細胞檢測、生物成像、生物标志物等領域均有廣泛應用。

國内企業加快布局mRNA疫苗賽道

澎湃科技：新冠大流行，讓很多人知道了美國的輝瑞/BioNTech和Moderna這幾家公司，國内的一些mRNA技術做得比較好的公司，不知你能否介紹一二？

王海：國産布局mRNA疫苗賽道的企業也在不斷增加，目前進入臨床試驗階段的包括沃森生物/艾博生物、斯微生物、銳博生物、艾美疫苗，以及在今年4月獲得臨床批件的石藥集團和康希諾生物。此外，還有深信生物、嘉誠西海、瑞科生物、藍鵲生物、冠昊生物、國藥中生複諾健等，正在開展mRNA新冠疫苗臨床前研發工作。

從目前的進展來看，複星醫藥的複必泰是當前mRNA疫苗中進展最快的，但是以艾博生物為代表的國産企業勢頭也不容小觑，特别是在當前的疫情形勢下，國産疫苗上市進展也有望進一步加速。

斯微生物是國内最早從事mRNA疫苗研發的企業。斯微生物的mRNA合成平台和LPP納米遞送平台，已經同步開展了多個管線的開發，治療領域包括腫瘤免疫、傳染病預防、mRNA誘導幹細胞等。

艾博生物成立于2019年初，是一家專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發的創新型生物醫藥公司，在mRNA疫苗分子設計、mRNA化學修飾以及核酸藥物靶向遞送制劑方面擁有國内領先的核心技術。

瑞吉生物科技有限公司成立于2019年9月，總部位于深圳，在上海和武漢設立了研發和生産中心，也是一家難得的擁有全球先進mRNA合成技術和遞送技術的生物科技公司，具有相關自主知識産權，并将該類技術運用于具有巨大市場前景和臨床價值的創新藥研發領域。

圓因（北京）生物科技有限公司成立于2021年4月，地址設在北京，由國内知名專家、北京大學魏文勝教授和資深海歸博士組建團隊創立，公司專注于環狀RNA技術在創新藥物和創新療法領域的研究和應用，已經建立了豐富的預防性和治療性新型RNA産品管線，目标為抗疫防病保健康帶來更多突破性方案。

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