嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞免疫療法治療B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）具有較高的緩解率，盡管如此，仍然有大約50%的患者會在CAR-T治療後一年内複發。實現持久的緩解甚至治愈疾病是CAR-T細胞的治療目标，為了預測在CAR-T細胞治療後哪些患者可能達到最佳治療效果，治療時患者的疾病負荷已成為人們關注和讨論的話題。

疾病負荷和療效

Tisagenlecleucel已被FDA批準用于治療難治及複發性B-ALL。在關鍵研究ELIANA中，在患者入組時進行了疾病評估，但在淋巴細胞清除化療或CAR-T治療前沒有重新進行評估。此外，骨髓M2或更高骨髓負荷患者才能納入研究，這導緻存在微小殘留病（MRD）的情況下，對tisagenlecleucel療效的認知可能存在偏差。

費城兒童醫院的一項旨在評估嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）發生率以及預防性使用托珠單抗療效的單中心研究指出，高疾病負荷（定義為CAR-T細胞輸注前骨髓原始細胞達到40%）的患者治療效果較差。在MRD陰性患者中，高疾病負荷組的完全緩解（CR）率為80%，而低疾病負荷組則為100%。高疾病負荷組1年無事件生存（EFS）率為42%，明顯低于低疾病負荷組的86%（P≤0.001）。目前幾項評估低疾病負荷情況下使用tisagenlecleucel治療療效的研究表明，相較于骨髓原始細胞<40%，骨髓原始細胞<5%來定義低疾病負荷更為嚴苛。兒科真實世界CAR聯盟（PRWCC）報告了接受tisagenlecleucel治療的200名兒科患者的結果顯示，相較于高疾病負荷（定義為>5%的骨髓原始細胞）患者，低疾病負荷（定義為<5%的骨髓原始細胞）患者的形态學CR率更高（98% vs 74%）。MRD陰性患者的1年EFS率為72%，而MRD陽性患者的1年EFS率為69%，骨髓M2或更高骨髓負荷患者1年EFS率為34%（P≤0.0001）。

CAR-T細胞的持續存在是防止抗原陽性複發的關鍵。據報道，影響整體輸注持續時間主要與輸注時的CD19 抗原負荷量有關（包括惡性和非惡性的CD19 細胞）。一項研究（B2001X）結果顯示，使用inotuzumab作為tisagenlecleucel橋接治療的患者植入率下降且療效較差。另一項研究顯示，相較于高疾病負荷組，低疾病負荷組的CAR-T細胞擴增率下降，但兩組的CAR-T細胞持續情況相似。然而這兩項研究都沒有考慮到CD19抗原的總負荷。盡管CAR-T細胞在患者體内持續存在，但患者仍有抗原逃逸的風險。有研究者擔心，KMT2A和BCR/ABL等基因突變可能會使更多的患者發生CD19陰性情況，但這一觀點目前還有待驗證。CD19陰性複發似乎的确與更高的疾病負荷有關，這種較高風險的機制尚未闡明。

疾病負荷和毒性

除了疾病緩解率外，在治療時确定最佳疾病負荷的同時，毒性也是同樣值得注意的問題。CRS和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）是CAR-T細胞輸注後最常見的急性期毒性反應，是可能危及生命的嚴重并發症。多項研究表明，CRS的嚴重程度與疾病負荷有關，高疾病負荷患者發生嚴重CRS的風險更高。就ICANS而言，先前發生過嚴重CRS是發生嚴重ICANS的最重要的風險因素之一。目前，嚴重CRS已經得到控制和改善，并且研究者已經通過研究表明早期使托珠單抗可以減少嚴重CRS的發生率。但采取最佳的管理策略來降低ICANS的發生風險仍然是一個亟待解決的問題。所以，在低疾病負荷的情況下用CAR-T細胞治療，可能是減少嚴重的CAR相關毒性的方法之一。

未來的探索方向

進一步的患者疾病負荷研究将為優化CAR-T細胞的治療時機探索新的方向，以實現CAR-T細胞最佳治療效果。與化療不同的是，以CD19為靶點的CAR-T細胞使患者達到疾病緩解的能力似乎與既往的治療次數或基礎細胞遺傳學無關。随着免疫療法進入一線治療，這種情況可能會發生變化，後續的治療通過選擇免疫耐藥的白血病細胞克隆對CD19 CAR治療的緩解率産生負面影響。

現有的關于CD19抗原負荷及其對療效影響的研究數據仍然有限。治療時低疾病負荷患者似乎有更好的緩解率、更長的無病生存期以及更少的毒性。對于CAR-T細胞輸注前MRD疾病狀态不佳以及CD19 細胞發育不全的患者來說，CAR-T細胞發生早期丢失的幾率可能更高，這可能會導緻CD19 患者的複發風險增加。研究者們可以繼續探索這方面的研究，以确定最少的CD19抗原量能夠觸發足夠的細胞擴增從而使CAR-T細胞長期持續存在。Cassiopeia研究（NCT03876769）評估了鞏固治療後仍持續MRD陽性的高危B-ALL患者使用tisagenlecleucel的治療效果，這項研究使用了疾病特征較為統一的患者來評估CAR-T細胞療法對MRD陽性患者的作用。結果顯示，CAR-T細胞輸注後MRD陽性率較低。

目前尚不明确的是，MRD陽性患者的CR率和LFS的改善是否與治療時的低疾病負荷或疾病的潛在特征有關。未來的研究需要明确的是，對于高疾病負荷患者來說，在嘗試額外的治療以在治療前達到較低的疾病負荷狀态後，用CAR-T細胞治療這部分高疾病負荷的患者是否可以達到更好的療效。積極治療高疾病負荷患者以嘗試在低負荷狀态下使用CAR-T細胞進行治療不太可能獲益。研究者需要進行持續的研究，以确定在持續增加的疾病負荷中導緻患者緩解率下降和生存率下降的時間拐點，這可能對未來接受CAR-T細胞治療的患者有指導意義。

參考來源：Rebecca Gardner1. 2021 SOHO. EXABS-166-ALL.

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