肥胖不僅僅是外表肉墩墩，也是一種帶來嚴重代謝性疾病發病率和死亡率增加相關的疾病，主要代謝并發症之一是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），因為二者具有共同的關鍵病理生理機制。減肥可以明顯改善T2DM的潛在代謝異常，從而改善血糖控制，減少心血管并發症，改善生活質量。

近期，Lancet 雜志發表了一篇綜述，建議将大幅度減重作為T2DM治療的首要目标。文章回顧了支持減肥在T2DM治療中作用的證據，并提出T2DM将受益于以體重為中心的主要糖尿病治療方法。

圖1 以上遊體重控制為中心的治療方法與以控制血糖為中心的治療方法對比

T2DM和肥胖症是相互關聯的異質性疾病，其并發症發生與脂肪含量或體重成正比。主要原因是脂肪組織異常，如脂肪細胞肥大、腹型肥胖和異位脂肪沉積，導緻全身炎症和代謝功能障礙。

亞洲人患T2DM的年齡較小，體重指數較低，與白人相比體重增加相對較少，考慮與内髒脂肪增加和胰島素抵抗增加相關。以胰島素抵抗為主的糖尿病患者從減肥中獲益最明顯，而以β細胞功能障礙為主的糖尿病患者雖然獲益有限，但減重減少胰島素用量，減少β細胞的脂毒性和糖毒性，進而也可以改善代謝和血糖控制。對T2DM患者而言，減肥的好處不僅僅是降低血糖，還包括改善代謝合并症，預防甚至逆轉糖尿病相關微血管并發症，如慢性腎髒疾病等。

圖2 體重相關的2型糖尿病連續疾病譜

作者通過在MEDLINE、PubMed和ClinicalTrials.gov注冊網站上搜索1990年1月1日至2021年3月30日期間發表的英文文章，關鍵詞為“超重”、“肥胖”、“體重增加”、“體重減輕”、“體重管理”、“體重”、“病态肥胖”、“肥胖藥物療法”、“肥胖”、“減肥手術”和“2型糖尿病”。

強化生活方式幹預控制血糖甚至可以逆轉T2DM。最令人印象深刻的RCT為DiRECT研究。這項RCT對306名體重指數在27-45 kg/m²、病程小于6年的T2DM患者進行了強化飲食幹預。經過兩年的随訪，飲食幹預組和常規護理對照組中分别有11%和2%的受試者減重≥15 kg，70%減重≥15 kg者糖尿病緩解(定義為停藥至少2個月後，HbA1c<6.5%)。體重減輕越少，T2DM緩解率越低。與對照組相比，強化幹預組未達到T2DM緩解的受試者HbA1c也明顯降低，降糖藥物使用明顯減少。

這項研究表明體重減輕幅度和T2DM緩解的強烈相關性，并表明體重減輕15%可以使大多數早期T2DM患者病情緩解。還有研究認為：肥胖的T2DM患者體重減輕超過10%能帶來心血管事件的獲益。

一般而言，僅依靠生活方式幹預的減肥效果往往達不到臨床醫生和患者的期望，大部分患者需要額外的幹預措施，并且長期堅持。

減肥手術是治療T2DM患者肥胖的有效方法。手術後明顯降低血糖，減少降血糖藥物的使用，近75%的T2DM患者在5年内血糖緩解，37-51%的患者20年内血糖緩解。幾項随機對照研究（表1）結果表明，減肥手術可提高T2DM的緩解率，并長期改善血糖控制。此外，減肥手術還能改善與肥胖相關的其他代謝合并症，如異常血壓、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇濃度。

Roux-en-Y胃分流術後體重平均下降22%~37%，袖狀胃切除術後平均體重下降19%，而藥物治療組平均體重下降1%~10%。除了新陳代謝的改善，減肥手術還發揮了獨立于減肥的作用，誘導胃腸道激素釋放的變化來調節食欲，通過腦腸軸影響進食行為，與直接降糖相關。雖然外科手術減重效果明顯，但需要注意的是，侵入性治療存在出血、感染、吻合口瘘、梗阻等治療風險。需要臨床醫師嚴格掌握手術适應症和操作。

表1 随訪時間至少2年的随機對照試驗，比較減肥手術和其他醫療方法的減重和血糖達标效果

*注：AGB：可調節胃束帶手術；RYGB：Roux-en-Y胃分流術

目前全球有5種藥物被批準用于慢性體重管理，分别是奧利司他、芬特明-托吡酯、納曲酮-安非他酮、利拉魯肽3.0 mg和索馬魯肽2.4 mg。其中，芬特明在在美國應用廣泛，建議使用不超過3個月。奧利司他被批準用于肥胖症治療超過20年，減肥作用通過減少了約30%的脂肪吸收而實現。表2顯示了這幾種藥物的減重效果在3-7%。

表2 藥物治療肥胖症的随機對照試驗及減重效果

除了上述藥物，被批準用于T2DM的降糖藥中有4類同樣具有減重作用：SGLT2抑制劑、GLP1R激動劑、二甲雙胍和胰澱素類似物普蘭林肽。現有的大部分減肥藥物和部分降糖藥物能達到約5%的減重效果，改善與肥胖相關的并發症，如心血管疾病等。

目前還有一些藥物正在研究中，如雙重或三重激動劑，能同時激動GLP1、GIP受體或胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR），模拟胃腸激素的内源性協調釋放。胰澱素類似物卡瑞林肽（cagrilintide），是每周注射一次的長效制劑，正在研發中。盡管用于控制體重的藥物種類繁多，隻有少數人能持續大幅減肥，說明在臨床試驗之外的減重治療具有挑戰性。并且，各種減重方法都存在一定不良反應，如圖3所示。

圖3 大幅度減肥的幾種方法中最常見的不良反應

應考慮将T2DM的治療重點從控糖轉移到解決肥胖問題上。肥胖是胰島素抵抗的核心驅動因素，也是導緻β細胞衰竭的原因。減肥帶來的臨床益處是連續不斷的，達到并保持顯著的體重減輕，理想情況下>15%，應該被定位為大部分以胰島素抵抗為主的2型糖尿病患者的首要治療目标。

這類患者的特征包括：向心性肥胖、腹圍增加、黑棘皮病、高血壓、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝和高胰島素血症。目的不僅是改善血糖，并且從根本上打破T2DM的核心病理生理進程，從而長期改善代謝狀态，預防并發症的發生。因此，在這一群體中，首要目标是持續減重，其次是預防和治療心血管并發症及控制血糖的其他藥物。如果減重後仍需其他藥物才能達到血糖目标，建議使用不會促進體重增加的藥物。

表3 根據流行疾病表型提出的2型糖尿病一級和二級治療目标

對此，作者提出了幾點看法：（1）更新指南，對T2DM患者進行嚴格的體重管理；（2）健康經濟評估模型調整為10%、15%和20%減重後帶來的效益，長遠看來，大幅度減重帶來的健康獲益會抵消對減重幹預措施所需的前期投資；（3）不同途徑減重的藥物可以聯合應用，不能把醫保報銷适應症作為藥物使用的唯一途徑；（4）獲得醫療資源的公平性，減少收入差異人群的衛生保健差異；（5）實踐管理應該重新聚焦，有效地結合體重管理來治療T2DM患者，而不是把肥胖治療當成可有可無。

大幅度減重能否改寫指南，作為治療T2DM的主要目标？讓我們拭目以待。

文/饒翀

責編/Jane

參考文獻

Lingvay I, Sumithran P, Cohen RV, et al., Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. Lancet, 2021.DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01919-X.

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