在血液腫瘤免疫時代，B系腫瘤的治療效果有明顯的提升，但急性髓系白血病（AML）和T淋巴細胞白血病移植後複發仍是治療的痛點和難點。首先CAR-T細胞治療的療效并不肯定，其次新藥的應用受限于藥物可及性及新藥的靶向性（很多患者沒有靶點），且受限于移植後患者的多種并發症或藥物的相互作用，很多藥物無法成為移植後複發患者的選擇。北京博仁醫院楊帆醫生為大家帶來BCL-2抑制劑的聯合方案治療移植後複發患者的應用與體會，指出含有BCL-2抑制劑的聯合方案給了我們一定的治療選擇空間。

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AML移植術後複發BCL-2抑制劑聯合治療

AML移植後複發的患者生存率極低。目前有研究顯示，BCL-2抑制劑（Venetoclax）可直接與BCL-2蛋白結合，恢複細胞凋亡功能。其與去甲基化藥物聯合應用顯示出較好的效果。

BCL-2抑制劑聯合阿紮胞苷和地西他濱治療方案能夠達到60-70%的療效，中位生存期可超過1年。

在AML腫瘤細胞上，除了BCL-2活性異常外，MCL-1也過量表達，阿紮胞苷可靶向AML細胞中MCL-1的表達，與Venetoclax具有協同作用，地西他濱也可以介導針對白血病幹細胞的靶向作用。相關研究表明，Venetoclax聯合阿紮胞苷或地西他濱治療移植後複發的AML患者的有效率為46.2%。

北京博仁醫院先後納入12例成人AML異基因移植術後複發患者，應用含有BCL-2抑制劑的聯合方案治療。2018-2020年，主要采用BCL-2抑制劑聯合小劑量阿糖胞苷或去甲基藥物（地西他濱或阿紮胞苷）。Venetoclax劑量從小劑量起逐漸加量，根據血藥濃度檢測調整用藥劑量，持續28天。第一個療程總反應率為83.3%，中位緩解時間為33天。

我們發現，疾病複發早期，尤其MRD陽性就開始應用方案治療的患者生存期更長。是否聯合DLI與第一療程的療效無關。BCL-2抑制劑聯合阿紮胞苷的鞏固治療似乎顯示出更好的療效，但因為病例數較少，尚沒有得出結論。cGVHD發生率為25%，用藥期間主要不良反應是粒細胞減少伴發熱及感染，個别出現肝功能異常間接膽紅素升高，一例患者合并腫瘤溶解綜合征。

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T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病移植術後複發應用BCL-2抑制劑聯合治療

CD38抗原在許多血液系統惡性腫瘤中均有表達，CD38單抗針對CD38陽性惡性腫瘤有抗腫瘤活性，也能介導骨髓環境中的抗腫瘤活性，研究表明，在多個模型中，CD38單抗對T淋巴瘤具有活性。BCL-2抑制被認為是可以作為治療難治性T細胞白血病的一種有前景的策略。

北京博仁醫院共納入3例病例。1例為T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病自體移植術後複發，異體移植術後仍沒有達到緩解的高危患者，移植後1月餘采用了BCL-2抑制劑聯合CD38單抗治療方案，一個療程達到CR，目前維持治療中，腫瘤持續CR。第2例為T淋巴細胞白血病單倍型造血幹細胞移植術後7月餘複發，采用同樣方案治療，達到CR，現移植後1年2月餘，維持治療中。第3例患者是T淋母淋巴瘤挽救移植複發，在此方案基礎上加Vp16/Ara-c，2個療程達到CR，現在是移植術後1年，鞏固治療中。

針對上述成人T淋移植術後複發病例的探讨，我們認為應用BCL-2抑制劑聯合CD38單抗治療取得了一些效果。3例患者中有1例發生了急性GVHD（皮膚II級），控制良好。

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總結與思考

BCL-2廣泛表達于血液腫瘤細胞表面，BCL-2抑制劑可以作為聯合藥物參與治療多種血液系統腫瘤。應用BCL-2抑制劑聯合去甲基化藥物應用于移植術後複發的AML有一定療效；針對移植術後複發T淋巴細胞白血病/淋巴瘤患者，BCL-2抑制劑聯合抗CD38單抗也顯示出良好反應。

BCL-2抑制劑聯合治療方案為移植複發患者帶來了曙光，同時這種新興治療方案也有一些問題亟待解決。如BCL-2抑制劑對移植術後免疫功能的影響、其與阿紮胞苷或CD38單抗聯合對移植後GVHD和免疫重建的影響等。這些将是未來研究以及探索的方向。

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