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　　免疫聯合方案新組合到來，引領中國SCLC步入長生存時代！

　　2021年9月4日，PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（商品名：英飛凡）一線治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）适應症上市會在上海隆重召開，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授、浙江省腫瘤醫院範雲教授擔任本次會議主席，與衆多肺癌領域知名專家學者齊聚會議現場和線上，共同回顧了SCLC治療既往的艱難探索、度伐利尤單抗關鍵臨床研究CASPIAN試驗的成功，以及SCLC免疫治療實踐中的熱點問題和未來發展方向，會議現場精彩紛呈。

　　陸舜教授表示，如今度伐利尤單抗聯合化療方案已經成為了SCLC的标準治療之一，相信上市以後，大家會迎來一周年慶、二周年慶……期待阿斯利康腫瘤事業部可以與中國醫生展開深入的合作，研發出更多更好的藥物，幫助更多的國内肺癌患者。

　　陸舜教授緻辭

　　範雲教授指出，在本次大會，各位專家可以一同見證度伐利尤單抗在SCLC的數據，加深對度伐利尤單抗的認識，一起探讨免疫治療的熱點和未來。

　　上市儀式

　　百年沉浮：小細胞肺癌治療求索之路

　　在同濟大學附屬上海市肺科醫院副院長陳昶教授主持下，上海交通大學附屬胸科醫院儲天晴教授全方位回顧了SCLC治療的探索之路。

　　陳昶教授主持

　　儲天晴教授發言

　　SCLC是一種侵襲性高、低分化、高度惡性的神經内分泌腫瘤，屬肺癌中預後最差的類型。廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）确診的患者5年生存率不足2%。接受一線化療的ES-SCLC患者，整體中位無進展生存期（PFS）不足6個月，中位總生存期（OS）不足10個月。雖然預防性腦照射（PCI）、胸部放療對ES-SCLC有一定治療價值，但在整個放化療時代，SCLC患者的長期生存率仍未有提高。

　　由于腫瘤遺傳變異複雜、單靶點抑制作用有限等原因，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）僅用于後線治療，而研究顯示SCLC患者的免疫反應可能與長期生存有關，因此以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫治療被寄予厚望。

　　ES-SCLC治療效果長期得不到改善

　　從作用機制上看，度伐利尤單抗等PD-L1抑制劑與PD-1抑制劑有所不同，PD-L1抑制劑能夠直接作用于腫瘤細胞，且其能夠阻斷PD-L1與T細胞表面B7-1的結合，長久維持T細胞活性，還能解除樹突狀細胞的自我抑制，強化抗腫瘤免疫應答；同時PD-L1抑制劑還不會阻斷PD-L2通路，能夠維持機體免疫自穩，減少免疫相關性肺炎的發生。

　　度伐利尤單抗一線治療ES-SCLC的CASPIAN研究中，度伐利尤單抗聯合化療首次同時改善了中位OS和客觀緩解率（ORR）兩項重要療效指标，患者一年PFS率較标準化療提升3倍，近1/4的患者生存時間可超過2年。

　　CASPIAN研究核心信息

　　成功破解ES-SCLC患者長生存困局，CASPIAN研究意義非凡

　　第二篇章由浙江大學醫學院附屬第一醫院周建娅教授對CASPIAN研究的各方面數據和臨床意義進行了深度解讀。

　　周建娅教授發言

　　CASPIAN研究與IMpower133等同類研究類似，也是一項全球性、多中心、随機對照臨床III期研究，但是在研究設計上，CASPIAN研究不僅允許化療方案中選用順鉑/卡鉑兩種鉑類藥物，對照化療組還允許患者最多接受6周期化療，并可根據研究者決定，選擇性讓患者進行PCI治療，這些設計的細節更符合臨床實際。

　　CASPIAN研究整體設計及部分關鍵點

　　2019年世界肺癌大會（WCLC）公布的初步療效數據顯示，度伐利尤單抗 EP方案化療組（D EP組）患者的中位OS為13.0個月，顯著優于單純EP方案化療組患者的10.3個月，度伐利尤單抗初戰告捷；2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布的研究更新數據中，D EP組中位OS更新為12.9個月，較化療組的10.5個月仍有顯著生存優勢，且D EP組2年生存率為22.2%，意味着近1/4的患者能夠實現2年以上的較長生存。

　　度伐利尤單抗 化療體現顯著生存獲益

　　CASPIAN研究中國隊列中有123例中國患者（限D EP組/EP組），中國入組患者存在ECOG PS評分1分較多、基線腦轉移比例較高、順鉑使用率較高等特征，而D EP組中位OS可達14.4個月，EP組中位OS為10.9個月（HR=0.65）。度伐利尤單抗也是目前唯一被證實在中國患者人群中有獲益的PD-L1抑制劑。

　　CASPIAN研究的相關分析顯示，D EP組的12個月PFS率為17.9%，是EP組的3倍以上（5.3%），18個月（13.9%/3.4%）、24個月（11.0%/2.9%）時仍維持類似的趨勢，且12個月時D EP組仍無病情進展的患者，2年生存率高達77%。

　　CASPIAN研究的PFS數據

　　而在另外的次要療效終點，即ORR、緩解持續時間（DoR）等方面，CASPIAN研究中D EP組ORR為67.9%，較EP方案化療組提高近10%（58.0%），這使度伐利尤單抗成為目前唯一同時改善OS、ORR的免疫治療藥物且D EP組12個月DoR率為23.2%，EP組僅為7.3%。

　　CASPIAN研究ORR、DoR數據

　　而在亞組分析方面，度伐利尤單抗聯合EP化療，在各亞組中基本均體現與意向治療（ITT）人群相似的OS獲益趨勢，不受到腦轉移、PD-L1表達或腫瘤突變負荷（TMB）狀态的影響。

　　度伐利尤單抗聯合化療的總體安全性和耐受性良好，與EP組的3-4級不良事件（AEs）、AE導緻停藥、AE緻死事件的發生率相似，其中D EP組免疫相關性肺炎整體發生率僅為3%，其它免疫相關不良事件（irAEs）也整體可控。D EP組患者報告的治療結局（PROs）信息，也體現D EP方案開始治療後，有延緩健康情況/生活質量惡化的趨勢。

　　CASPIAN研究安全性相關數據

　　綜合以上療效、安全性、患者報告結局等各方面的明确優勢，度伐利尤單抗 EP方案化療，目前已成為美國國家癌症綜合網絡（NCCN）、歐洲腫瘤内科學會（ESMO）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等最新SCLC診療指南中推薦的一線治療優選方案之一。

　　讨論環節由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高蓓莉教授、複旦大學附屬中山醫院張新教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授共同主持，參與讨論的嘉賓有福建醫科大學附屬協和醫院賴金火教授、同濟大學附屬上海市肺科醫院倪健教授、溫州醫科大學附屬第一醫院林全教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院鮑彰教授、金華市中心醫院朱丹教授。

　　▌ 讨論環節

　　讨論的觀點總結如下：

　　CASPIAN研究的對照組允許接受多達6周期的EP方案化療，化療方案可在順鉑和卡鉑中自由選擇，且允許序貫PCI，因此CASPIAN研究的方案設計更接近臨床實際情況。

　　度伐利尤單抗在中國ES-SCLC帶來的獲益與全球隊列具有一緻性（中位OS：14.4個月vs 10.9個月），因此，度伐利尤單抗聯合化療作為作為ES-SCLC一線優選策略是具有足夠說服力的。

　　PFS及OS都是晚期腫瘤臨床研究中非常重要的研究終點，對于SCLC，OS是更重要的研究終點。

　　免疫治療常常存在生存曲線分離晚、長拖尾的特點，應更看重長生存，包括2年PFS率和2年OS率。

　　期待後續ESMO大會公布CASPIAN研究36個月的随訪結果，這些長期生存數據将不斷鞏固度伐利尤單抗聯合化療作為ES-SCLC一線優選治療方案的地位。

　　未來ES-SCLC的治療方案在CASPIAN的基礎上，可能還可以與CTLA-4單抗tremelimumab或抗血管生成藥物聯合應用。

　　與“I”同行，展望SCLC的免疫治療熱點與未來

　　在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院陳恩國教授主持下，上海交通大學附屬胸科醫院艾星浩教授圍繞“小細胞肺癌免疫治療熱點與未來”進行了專題報告。

　　陳恩國教授主持

　　艾星浩教授發言

　　例如PD-1抑制劑在一線治療、維持治療、後線治療的多項關鍵臨床研究均未達到陽性結果，而PD-L1抑制劑能否走出ES-SCLC，鞏固預後相對較好的局限期SCLC（LS-SCLC）患者治療獲益，也非常值得進一步探索。

　　目前尚無較可靠的生物标志物（Biomarker）能夠預測PD-1/L1抑制劑對SCLC患者的治療獲益。SCLC患者的PD-L1總體表達水平較低，且CASPIAN、IMpower133研究中均未提示預測價值；TMB水平的預測價值存在争議；DNA損傷應答（DDR）通路相關基因與TMB有高度相關性，但其預測價值有待進一步證實。

　　SCLC患者TMB水平與預後的關系存在争議

　　其他新型Biomarker還包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、在間質中表達的PD-L1、Treg細胞或髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）、循環腫瘤細胞數（CTC）、ctDNA、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）等，未來單一指标評價或許有所不足，可能應綜合應用上述标志物，對患者預後進行全方位評估和預測。

　　而基于基因型表達，可将SCLC劃分為四種分子亞型。現有數據顯示，SCLC-I亞型患者的免疫浸潤狀況好，免疫相關基因高表達，可能是對PD-1/L1抑制劑治療更敏感、獲益更顯著的人群。

　　SCLC的新型分子亞型分類

　　PD-L1抑制劑聯合治療研究大獲成功隻是SCLC免疫治療時代的開始，未來還可以有更多更廣泛的探索，如放療、PARP抑制劑、抗血管生成藥物等現有治療手段，已經在臨床前研究中體現協同增效性，都有望成為PD-L1抑制劑的搭檔。

　　讨論環節由複旦大學附屬腫瘤醫院樊旼教授和複旦大學附屬中山醫院胡潔教授共同主持。參與讨論的嘉賓有浙江大學醫學院附屬第一醫院方梁傑教授、浙江大學醫學院附屬二院顔伏歸教授和上海交通大學附屬第一人民醫院張旻教授。

　　讨論現場

　　▌ 讨論環節

　　讨論的觀點總結如下：

　　PD-L1抑制劑聯合化療的作用機制，既往認為是由于化療對SCLC細胞産生了明顯的殺傷作用，腫瘤分解後釋放更多的抗原，同時造成抗原遞呈細胞增加，PD-L1抑制劑通過對腫瘤細胞上PD-L1表達的抑制，激活T細胞，重啟免疫作用，從而殺傷SCLC細胞。

　　在PD-1抑制劑逐個獲得陰性結果從而退出SCLC領域後，PD-L1抑制劑在SCLC中大放異彩，這可能得益于兩藥的作用機制不同。

　　現有的循證醫學的證據似乎提示PD-L1單抗比PD-1單抗在SCLC療效更為确切。

　　在SCLC中，缺乏潛在的生物标志物來預測免疫單藥或聯合療法的療效，聯合生物标志物如PD-L1表達結合TMB或MSI-H/dMMR可能可以為臨床決策提供建議。

　　SCLC特殊人群（腦轉移或肝轉移）可以從免疫聯合治療中獲益，放療同步免疫治療是否可以進一步提高療效，也是值得探索的方向。

　　如果将免疫治療藥物應用到LS-SCLC，可以參考Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療和研究思路，放療應考慮如何與免疫治療配合，PACIFIC模式有望能複制到LS-SCLC領域。

　　大會進入尾聲，大會主席陸舜教授和範雲教授進行總結陳詞，範雲教授表示，本次大會内容充實，讓各位專家獲益匪淺，度伐利尤單抗新适應症的上市讓SCLC患者迎來新的曙光，SCLC免疫治療還有很多問題亟待解決，例如如何找到更好的免疫聯合方案，哪些人群适合聯合方案等等問題，期待新的時代會有更多的發現和收獲。陸舜教授認為，40年來SCLC研究停滞不前，如今免疫檢查點抑制劑獲得了勝利，改變了治療僵局，基于免疫治療生存曲線分離晚、長拖尾的特點，更應關注患者的2年OS率，CASPIAN研究證實了度伐利尤單抗聯合化療的2年OS率達22%，期待CASPIAN研究36個月的随訪結果。 *此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點

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