導讀：TP53基因是重要的抑癌基因之一，其編碼的蛋白（腫瘤抑制蛋白p53）能夠調節細胞生長、分化、衰老，被稱為“基因的守護者”。當TP53基因發生缺失、突變或失活時，将直接影響p53蛋白的功能和活性，與腫瘤的發生密切相關；同時，TP53是否突變也提示了部分血液病的預後狀況。

作為腫瘤分子遺傳領域的前沿學科之一，血液腫瘤中的TP53基因突變研究進展迅速，NCCN指南和專家共識中對TP53基因突變的關注也在不斷增加。今天，小編帶大家聚焦血液腫瘤，一起盤點TP53的那些事兒。

NCCN指南：TP53受關注

2016年NCCN急性髓細胞白血病臨床實踐指南将TP53突變劃分為AML患者的分子遺傳學獨立的預後高危因素，其臨床重要性和FLT3-ITD同屬一個等級。

2016NCCN 急性髓細胞白血病指南

2016年NCCN骨髓增生異常綜合征臨床實踐指南明确指出，TP53基因是獨立預後高危因素，常與複雜核型（50%）或5q-（15-20%）共同檢出。有TP53突變患者，對雷利度胺療效差。另外，2016年梅奧診所的 Tefferi 教授對骨髓增生異常綜合征的診斷、預後評估以及治療進行了綜述，發表于 AJH 的 40 周年紀念刊上。他指出，在IPSS-R評分極低危、低危以及中危-1組中，合并EZH2以及TP53突變的患者預後較差，需特别注意。

2016NCCN 骨髓增生異常綜合征指南

2016年版WHO淋巴組織腫瘤分類中，TP53突變和NOTCH1、SF3B1、ATM和BIRC3一起，被列為慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）有潛在意義的突變，提示其預後效果較差。

2016年版 WHO 淋巴組織腫瘤分類

臨床試驗：重磅文獻揭示TP53新探索

2016年，新英格蘭上發表的一篇重磅文章，将傳統分類手段結合基因分析，成功地将1540位急性髓細胞白血病（AML）患者進一步細分為11種類型（傳統分類占52%）。其中，TP53突變和染色體非整倍性變異合并為一個獨立分類，占1540位AML患者的13%，臨床分析結果提示其預後不良。

2016新英格蘭AML11種新分子分型探索

揭秘TP53基因

TP53基因位于染色體的17q13.1，長19144個核苷酸，具有11個外顯子。TP53編碼的p53蛋白由393個氨基酸組成，其蛋白的DNA結合區（DBD區）是TP53基因發揮功能的重要區域。

TP53基因結構

随着臨床研究的開展以及指南的更新，TP53基因突變的臨床意義逐漸被發現，臨床醫生在做判斷的時候也越來越多地參考TP53基因突變信息。

TP53基因點突變的檢測方法

目前，檢測TP53基因點突變的方法較多，主要分為兩種類型：直接法和間接法。

直接法：即通過分子生物學技術，直接對TP53基因進行突變檢測，包括sanger測序、芯片技術、PCR、毛細管電泳、變性高效液相色譜、以及二代測序。

間接法：根據p53蛋白在腫瘤組織中的過度表達，間接推斷TP53基因是否存在突變。主要有免疫組織化學法、流式細胞術、酶聯免疫吸附等。由于間接法需要特異性抗體與p53抗原結合，檢測過程中受到的影響因素比較多，穩定性較差。

TP53基因突變部分位點展示

（安諾優達血液病基因檢測上千例樣本中的部分TP53基因突變位點展示，該突變具有突變位點多、分布較散亂的特點。）

雖然近年來多個NCCN指南中都提到了TP53基因突變對血液病的預後影響，但并沒有提出明确的突變位點。在臨床實踐中也發現，TP53突變并無明顯熱點，僅僅檢測幾個突變位點，是不足以為臨床提供參考意見的。

因此，PCR法雖然簡單方便，但是檢出位點有限，而且隻能檢已知的位點，難以滿足臨床判斷的需求；sanger測序一次能檢測500bp的片段，但是對于擁有11個外顯子、将近20kb的TP53基因，sanger測序的檢測能力仍顯不足。

二代測序兼具高精準和高通量，除了點突變，還能檢測小片段的插入缺失，在TP53突變檢測方面具有明顯優勢。精準醫學時代，多基因聯合分析漸成趨勢，高通量測序的優勢将更加明顯。

總結

在臨床血液病預後判斷中，TP53的突變受到越來越多的重視。而随着臨床與分子研究的深入，會有更多的基因逐漸在臨床判斷中發揮作用。高通量測序是很好的技術平台，利用這個平台開展血液病的遺傳解讀、細化分層，是血液病臨床診療走向精準化的必經之路。

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