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　　小胖威利綜合征，是一種罕見的先天性疾病，因第15号染色體長臂（位置15q11-q13）異常導緻的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統化異常的複雜綜合征。目前尚無辦法根治，終生需在監管下生活。

　　此疾病會造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及長期的強烈饑餓感導緻過度攝食造成威脅生命的肥胖。發病無種族和性别差異，國内發病率不明，預計中國5-10萬患者，每年新增1500-4500例（按照國外發病率1/12000至1/15000估算）。

　　圖片來源：wikipedia網站

　　臨床症狀及特征

　　臨床症狀複雜，不同年齡段表現不同，症狀和嚴重程度個體差異大

　　溫馨提醒：PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、軟骨病、發育遲緩、單純性肥胖症等，如有肥胖或以下症狀請及時就醫做基因檢測，早發現早控制早幹預。

　　1. 新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反複呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化症、心髒問題（卵圓孔未閉合）。

　　2. 特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄凸、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發色較淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小腳、手狹窄且尺側邊緣較直、隐睾。

　　3. 食欲問題：因下視丘功能障礙，導緻患者無飽腹感并于1歲至6歲出現食欲亢進且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢（小胖威利患者的熱量需求約為同齡正常人的2/3），造成體重急速增長。過度肥胖将導緻各種并發症：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，會有猝死之虞。過度攝食可能導緻嚴重的胃腸道穿孔。

　　4. 運動發展：動作發展遲緩，如8個月才會擡頭，1歲才會坐，2歲才會走，學齡兒童動作發展相比同齡人晚一到兩年。雖随年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協調度、平衡感上的缺失仍持續存在。

　　5. 智力/語言：輕度到中度的智障，IQ約在40～105，平均70，少部份人呈嚴重智障或正常智力。語言發展遲緩（如3歲才會說話）：構音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重複。

　　6. 學習問題：因智能稍低，高層次的抽象思維、數學計算能力、系統與次序性整合、聽覺訊息能力差導緻學習上多有困難，造成日後生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類遊戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達能力不錯，學習方式上以示範動作加上口語解釋，可加強學習效果。

　　7. 情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩、沖動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執、不合作、愛争辯、對立、違抗、偷竊說謊(食物相關)、藏食物、占有欲強、人際關系退縮、自我為中心、自言自語、大聲說話、來回踱步、多動症、同動作症、強迫症、憂郁症(青少年以後漸嚴重)、暴力行為、注意力不集中。

　　8. 性腺發育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睾丸未降(單或雙側隐睾需手術)、陰莖短小；女生小陰唇與陰蒂，第二性征不明顯，青春期大多會延緩且不完全，目前未有生育的報告。

　　9. 眼睛問題：集合性斜視/内斜視、近視、遠視、散光、外眼角上斜、藍鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點、白内障。

　　10. 牙齒問題：因牙齒琺琅質太軟、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齒缺損，齒列異常等口腔問題。

　　11. 體溫調節異常：嬰兒期體溫不穩定常持續發熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。

　　12. 骨骼系統：脊柱側彎發生率高（10歲前約30%，10歲後約80%，且可能會随生長激素的治療而變化）或駝背、骨質疏松（易骨折）、髋關節發育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常。需拍片并定期複查。

　　13. 其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。嘔吐的缺失。胃輕癱：胃動力不足導緻的胃排空延遲現象。甲狀腺功能減退。腎上腺功能低下。皮膚瘙癢。麻醉後複蘇（小胖威利患者可能對常規劑量的藥物及麻醉劑出現異常反應需密切監控）。夜晚遺尿。偶發抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001年英國文獻報道小胖威利死亡率高達3%。

　　病因和發病機制

　　15q11-q13區域異常導緻小胖威利綜合征表型的機制尚不明了，可能與下丘腦部功能紊亂或新陳代謝障礙有關。現研究顯示15q11-q13區域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存在于父源15号染色體的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心區域，可編碼5種snoRNAs，被認為與PWS表型有密切關系，也是最可靠的診斷位點，可檢出絕大多數PWS，并可用于産前診斷。

　　正常人母源性15q11-q13區域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達（遺傳印記）。當父源性15q11-q13區域SNRPN缺失（或功能缺陷）時，患兒即表現出小胖威利綜合征的表型。

　　小胖威利綜合征的緻病原因及遺傳機制非常特殊且複雜，絕大多數病例為新的突變，即父母親皆正常，僅有極少數為遺傳。大部分可歸因于在卵子(精子)或胚胎形成階段産生的基因錯誤，也就是在15号染色體長臂上有10多個基因被遺漏或抑制。

　　小胖威利綜合征的病因肇因于第15号染色體印迹基因區的基因缺陷，且此基因缺陷來自父親，或同時擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15号染色體，若此基因缺陷來自母親，則會造成Angelman's syndrome( 天使人綜合症 ) 。

　　主要四種類型

　　Ⅰ 父源缺失型(deletion)：70%-75%是因父親的第15号染色體15q11-q13區域有一非遺傳性的微小缺失，該區域涉及5-6Mb，根據近端斷裂點不同分為I型和II型缺失。

　　Ⅱ 母源單親二倍體（maternaluniparental disomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15号染色體都來自母親（沒有父親的成份）。主要是由于卵細胞減數分裂時染色體不分離，生成15二體生殖子，與正常精子受精産生15三體後丢失父源15号染色體而成。

　　Ⅲ 印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13 關鍵區域發生基因突變。有部分病例是遺傳性的，因基因銘記作用控制中心發生極小的缺失型突變，造成父親的染色體沒有作用。PWS缺失的共同最小區域在SNRPN基因的第1外顯子（4kb）。

　　Ⅳ 平衡易位 (balanced translocation)或異常：約占1%因15号染色體與其他染色體發生不平衡結構重排所緻。

　　分子遺傳學診斷方法

　　1. 高分辨率染色體分析（HRB）

　　可檢測染色體區域15q11-13的缺失 (deletion)，大約可診斷70%的此症患者。适用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；

　　2. 熒光原位雜交法（FISH）

　　利用位于15q11-13的探針 (probe) (如GSNRNP基因)，可檢測出微細缺失 (microdeletion)。但無法檢出UPD或印記基因突變；

　　3.甲基化-特異性聚合酶鍊反應（MS-PCR）

　　可以檢出99%的小胖威利患者，但無法确定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印迹突變和平衡易位）而無法檢測出；

　　4. 甲基化特異性多重連接依賴性探針擴增法（MS-MLPA）

　　能快速檢測多種疾病相關基因的缺失或是重複突變，能夠診斷99%以上小胖威利患者，能夠區分缺失型和UPD，還能檢測出缺失範圍的大小，分辨是I型還是II型缺失；

　　5. 染色體微陣列分析（CMA）又稱“分子核型分析”

　　能在全基因組水平進行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數變異(Coty Number Variant，CNV)，僅能檢測出該緻病區域的缺失(75～80%)，且不能區分缺失來自父源或母源。

　　因此，即使做了微陣列檢測也應同時行MS-PCR或MS-MLPA确定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達99%。

　　此外，還可使用全外顯子測序(父源缺失、突變)、微衛星标記、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印迹雜交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan芯片。

　　遺傳咨詢

　　小胖威利綜合征的再發風險印記基因缺陷的類型有關，父源缺失和母源UPD為散發，父母基因均正常，再發風險約為1%。印記基因突變：如果父親也是小胖威利病人，再發風險高達50%，如果父親不是小胖威利病人，再發率很低。

　　由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀态，因此不推薦将其用于産前論斷；如确實需要産前論斷，可以在孕16-24周通過羊水脫落細胞（羊穿）的DNA甲基化分析行産前論斷。

　　小胖威利患兒鮮有生育的報道，其子代患小胖威利的概率與先證者的遺傳機制及性别有關。理論上女性缺失型患者的子代有50%發生Angelman綜合征的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發生小胖威利的風險，故一般不建議小胖威利綜合征患者生育。

　　治療

　　 小胖威利綜合征的治療應采用包括内分泌遺傳代謝、康複理療、心理、營養、新生兒、眼科、骨科、外科等在内的多學科參與的綜合管理模式，根據不同年齡段患兒的表型特征，針對不同的内分泌代謝紊亂及相關問題進行有效幹預。

　　㈠、飲食行為與營養管理

　　早期的飲食治療和長期的營養監測可以改善預後。對于肌張力低下伴進食困難的嬰幼兒期患兒，應盡力保證足夠的熱量攝人。對于吸吮無力者，可給予鼻飼管或特殊奶嘴喂養。對于年長兒，需嚴格管理食物，包括嚴格控制飲食規律，甚至将食物儲存處上鎖。制定三餐計劃，在下一餐時間未到之前，不允許給孩子計劃外的食物。盡早的飲食治療和堅持長期的營養監測能改善預後。對飲食行為，至今尚無一種藥物可以幫助控制食欲。曾有研究應用奧曲肽(生長抑素類似物)試圖降低胃饑餓素水平，結果未能改變飲食行為。胃減容手術能否用于小胖威利尚存争議，有報道該手術後既不能改變患兒的飽腹感，也不能改善過度攝食行為，而且手術的并發症發生率較高。根據我國目前的國情，不推薦該手術用于常規治療。僅限于個别臨床綜合技術能力強的中心，在常規保守幹預療法失效的情況下，為挽救患兒極重度肥胖可能産生的緻死性危險，謹慎開展探索性手術治療。

　　㈡、性腺發育不良及青春期發育問題的處理

　　小胖威利患兒同時存在下丘腦功能低下所緻低促性腺激紊性性腺功能低下和原發性性腺缺陷。多數出生時即表現有性腺功能減退，但部分患兒可能遲至青春發育年齡才被發現。男性隐睾發生率近100％，小睾丸76％，陰囊發育不全69％；女性陰唇及/或陰蒂發育不全76％，56％發生原發性閉經,44％有自發性月經初潮(大多于15歲後才出現)；14％有陰毛早現，3.6％發生性早熟。

　　1．隐睾和外生殖器發育不良的處理和人絨毛膜促性腺激素(hCG)的應用：男性小胖威利性腺功能減退患兒在生後早期(6個月)經睾酮或hCG治療可以改善陰莖大小，促進陰囊發育，并有可能協助睾丸下降到陰囊。2014年美國泌尿外科學會共識傾向推薦此類患者采用手術療法。如果采用hCG治療，總量不宜超過15000 IU。由于小胖威利患者的手術風險高于普通兒童，為避免手術本身以及全身麻醉呼吸并發症的風險，對于遠端型隐睾，推薦可先試用 hCG治療。12月齡内患兒hCG每次250 IU，1歲以上患兒hCG每次500 IU，每周肌注2次，共6周，療效不佳時仍應盡快考慮手術治療。合适的手術時機為2歲以内，近端型隐睾以手術治療為宜。

　　2．青春期性激素替代治療：小胖威利患者常需要性激素治療以誘導、促進或維持青春發育。性激素替代治療還對骨骼正常的發育、肌肉量的增加有積極意義，并具改善患者性生理正常化的作用。但也存在較大争議，男性患兒雄激素替代可能産生行為問題，女性患兒雌激素替代治療可能産生月經相關的衛生問題。因此建議PWS患兒的性激素替代治療需要與患者監護人充分讨論利弊，确定監護人意見後方可實施。

　　3．性早熟的處理：約有15％一30％的小胖威利患兒可發生腎上腺皮質功能早現，約4％的患兒可能出現真性性早熟。但由于此類患者的性發育往往為非持續性(可自發停滞)，故一般不建議采用GnRHa治療。

　　㈢、生長激素(GH)治療

　　1．小胖威利綜合征開始應用基因重組人生長激素(rhGH)治療的年齡：40％～100％PWS患兒因GH缺乏導緻身材矮小。2000年美國FDA批準rhGH用于治療小胖威利兒童矮小，而歐洲批準rhGH治療小胖威利綜合征主要是用于改善瘦體重，而不論是否合并矮小。為此，按照美國标準小胖威利患兒需要達到矮小标準方可治療，故初治年齡會偏大，而按照歐洲标準則需要早期治療。但對于确切的起治年齡，至今為止國際上尚未有統一的指南，一般認為初治時間為嬰幼兒早期、肥胖發生前(通常為2歲前)。研究發現，早期 (生後3～6月齡)開始rhGH治療還可以改善患兒精神運動發育。建議在不存在明顯GH使用禁忌證的情況下，宜早于2歲開始rhGH治療，以助肌肉組織發育、改善肌力，改善攝食能力并盡早糾正代謝紊亂情況。

　　2．rhGH治療的推薦劑量：考慮到小胖威利患兒在兒童期開始即可能出現超重、肥胖，因此推薦采用體表面積計算rhGH用量。起始劑量為0.5 mg／(m2.d)，并根據IGF-1水平(在同年齡同性别參考值的 1～ 2标準差範圍内)調節劑量，建議每3～6 個月調整1次，逐漸增加至1．0 mg／(m2.d)，每日總劑量不超過2.7mg。

　　3．rhGH治療的持續時間和停藥指征：rhGH治療可一直持續至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善體脂成分、脂代謝和認知功能的作用。推薦成年期的rhGH用量為0．1～0．2 mg／d，并使IGF-1水平維持在成年期同性别參考值的0~ 2标準差範圍内水平，以降低不良事件發生的概率。當存在感染和呼吸道梗阻症狀時，建議暫停rhGH治療。

　　4．rhGH治療的禁忌證及相關問題：

　　(1)禁忌證：嚴重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、活動性腫瘤和活動性精神病禁用rhGH。

　　(2)需注意的相關問題：

　　①.心功能：rhGH治療會影響心肌數量及功能，建議在治療開始前行超聲心功能檢查，在長期治療的PWS患兒中，視情複查。

　　②.胰島素抵抗與糖尿病：rhGH治療的PWS患兒胰島素水平顯著升高，因此在rhGH治療的患兒中應監測糖脂代謝相關指标。

　　③.脊柱側凸：小胖威利患兒的脊柱側凸發生率較高(10歲以前30％，10歲以後 80％)。盡管已有的研究未發現rhGH治療組與對照組在脊柱側凸、進行性側凸的發生率上有明顯差異，脊柱側凸也并非rhGH治療的禁忌證，但考慮到潛在的風險，推薦在rhGH治療之前、治療後每6～ 12個月進行骨科脊柱全長x線正側位攝片檢查，對比治療前後脊柱變化情況，确定是否需要矯形治療。

　　④.OSA：小胖威利兒童青少年OSA自然發生率為 44％～100％，rhGH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導緻患兒在上呼吸道感染時可能猝死。對于輕、中度OSA多數情況下扁桃體切除術後即可消失或緩解，對于小胖威利患者合并重度OSA，扁桃體切除術效果欠佳，因此建議臨床實踐中應注意 rhGH治療的風險和收益之間的平衡，密切、規律監測OSA症狀。在出現中重度OSA情況下應暫停GH治療，首先處理OSA再決定是否繼續使用rhGH治療。

　　㈣、其他内分泌問題的處理

　　約20％～30％的小胖威利嬰兒合并甲狀腺機能減退，建議左旋甲狀腺素鈉劑量為5~6μg/(kg·d)[1歲，劑量為8μg/(kg·d)]，并根據遊離甲狀腺素和促甲狀腺激素(TSH)水平調整藥物劑量。 小胖威利患兒可發生下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂 (中樞性腎上腺皮質功能低下，CAI)，建議所有小胖威利嬰幼兒在發生中重度應激事件中，都應該考慮氫化可的松替代治療，劑量為30~70 mg／(m2·d)，分3 次服用。

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