本文指導專家

黃東生教授

專家簡介

北京同仁醫院兒科主任、主任醫師、教授、博士生導師，首都醫科大學兒科系副主任，中華醫學會兒科分會委員，中國優生科學協會兒科疾病與保健分會常務委員，中國中西醫結合學會兒科分會常務委員，北京醫學會兒科分會副主任委員，北京醫學會兒科分會副主任委員，北京醫師協會兒内科專業委員會副會長，北京抗癌協會小兒專業委員會副主任委員。

近年來，腸道微生态研究日益受到醫學界關注，特别是對人體腸道原籍菌的研究更是備受矚目。腸道菌群對人體的生命健康有着非常重要的作用,，被視為人體的「隐藏器官」，人體「第二基因組」等。人類和自身的微生物，尤其腸道微生物和諧共處，對人體至關重要，這種平衡打破時人就會患上疾病。病毒感染實際上跟自體微生物的紊亂有關，同時與人體的免疫系統關系最為密切，人體免疫系統的發育和維持離不開微生物。

關于活菌藥物起源與安全性，特邀請了北京同仁醫院兒科主任醫師黃東生教授作為本文的指導專家。

1.益生菌的定義：一種活的微生物，在給予足夠劑量時，對宿主的健康有利。在ISAPP的共識中，發酵食品中的微生物不能直接稱為益生菌，腸道中的有益菌、糞菌移植物及相關制品也未納入當前益生菌範圍。同時指出，以上食品或制品中的有益微生物，隻有在進行分離鑒定、安全評價及功能試驗之後符合益生菌概念的，才能稱為益生菌。

2.益生菌從廣義角度理解，包括了狹義的益生菌和延伸特定醫學應用的活菌藥物，但是，随着人體微生物組與健康和疾病關系的揭示，我們有必要對益生菌與活菌藥物進行嚴格的區分，以免名詞使用上的混淆而導緻媒體和公衆對益生菌的誤解。

3.活菌藥物，也稱為活菌制劑或活體生物藥（LBP），是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物制劑。活菌藥物主要是活性菌，同時也含有死菌及其代謝産物。活菌制劑可分為原生菌制劑和共生菌制劑，原生菌所使用的菌株來自于人體腸道内的原籍菌群，通過補充原生菌發揮作用，如雙岐杆菌和乳杆菌等；共生菌制劑指菌株來自于人體腸道之外，與人體腸道細菌共生，能夠促進人體細菌的生長與繁殖或直接發揮作用，如嬰兒雙歧杆菌等。

根據WGO（世界胃腸病學組織）、ISAPP（國際益生菌與益生元科學協會）、美國營養協會等多個機構發布的益生菌指南、共識及文獻證據[1-4]，評價優質的活菌藥物建議考慮以下幾個方面：菌株活性、足夠數量、多菌種\多菌株優于單一菌株、注意菌株的安全性、臨床驗證。

國外對微生态調節劑的研究比較早，并制定出了有關微生物調節劑使用的規範化指南，但由于益生菌菌株存在特異性、其菌種來源、菌種/菌株數量、研究人群等因素國内與國外存在較大的差異，因此完全參照國外标準不适用于我國患者。

以思連康雙歧杆菌四聯活菌片為例，雙歧杆菌四聯活菌片保證了活菌的足夠數量甚至遠遠高于國家标準。雙歧杆菌四聯活菌片也是目前國内最多菌種、最多菌株的微生态活菌制劑。多菌種\多菌株益生菌的優勢在于[6-8]：可以發揮各自的優勢，能夠引發“協同效應”，生存能力更強，發揮更有效、穩定的功能；多菌種/多菌株益生菌共存能在腸道中形成微生态小環境，從而共同抵禦緻病菌的定植。雙歧杆菌四聯活菌片在安全性方面，中國食品藥品檢定研究院的糞腸球菌GMCC 0460.3株安全性評價研究中表明[5]：糞腸球菌GMCC 0460.3株菌在在小鼠體内安全，未出現急性毒性和腸道病理改變，報告結果為：糞腸球菌GMCC 0460.3株安全性良好，未見毒力的表型特征，耐藥譜窄，急性動物毒性試驗安全。

在雙歧杆菌四聯活菌片單次灌胃給予幼年SD大鼠的毒性實驗中進行的三次結果表明[9-10]：

1.雙歧杆菌四聯活菌片按照208倍臨床劑量，給幼年SD大鼠單次灌胃，未見異常；

2.雙歧杆菌四聯活菌片按照208倍臨床劑量，給幼年SD大鼠連續灌胃4周，恢複4周，未觀察到不良反應；

3.雙歧杆菌四聯活菌片按照444倍臨床劑量，在交配前至胚胎着床期間給孕鼠灌胃，親代雌、雄鼠生育能力和早期胚胎發育均未見不良反應。

綜上，雙歧杆菌四聯活菌對各劑量各組的動物均未見異常。

雙歧杆菌四聯活菌片，已經被列入益生菌應用循證指南和共識，具有凍幹技術、全程冷鍊運輸保持了高度的“鮮活”；耐酸、耐膽鹽，存活率高，保持高菌量；定植率高，定植時間長，是國内唯一四聯，最多菌種/最多菌株的益生菌制劑，得到中國食品檢定研究院的認證，安全性良好。由嬰兒雙歧杆菌、嗜酸乳杆菌、蠟樣芽孢杆菌和糞腸球菌組成。其四聯菌株的高活力、高菌量和高穩定性、高效協同作用增殖腸道并定植于腸道，用于糾正腸道菌群失調，改善腸道功能，恢複大便性狀，從而改變菌群失調引起的腹瀉、便秘和消化不良等。完全符合根據WGO（世界胃腸病學組織）、ISAPP（國際益生菌與益生元科學協會）、美國營養協會等多個機構發布的益生菌指南、共識及文獻證據建議的五個評價優質益生菌的标準。

益生菌在國内有着非常豐富的臨床應用途徑，大量患者因此受益。

在《益生菌兒科臨床應用循證指南（2017）》中指出雙歧杆菌四聯活菌可用于小兒腹瀉病、遷延性及慢性腹瀉、化療相關性腹瀉（CID）、炎症性腸病（IBD）、腸易激綜合征（IBS）、幽門螺杆菌（Hp）感染治療、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、新生兒黃疸、過敏性疾病。

中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南（2016年）》指出雙歧杆菌四聯活菌可用于兒童急性感染性腹瀉。

《腸道微生态制劑老年人臨床應用中國專家共識（2019）》中指出雙歧杆菌四聯活菌适用于炎症性腸病、腸易激綜合征、抗菌藥物相關性腹瀉、慢性便秘、肝硬化、代謝綜合征。

《中國微生态調節劑臨床應用專家共識（2020版）》中指出雙歧杆菌四聯活菌可用于幽門螺杆菌相關性胃、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化（腸源性内毒素血症、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病）、肝移植、膽囊切除後綜合征、抗生素相關性腹瀉（AAD）、腸易激綜合征（IBS）、炎症性腸病（IBD）、結直腸癌。

參考文獻

1) WGO 2011 Global Guideline: Probiotics and Prebiotics.

2) Haller, D., J. M. Antoine, S. Bengmark, P. Enck, G. T. Rijkers and I. Lenoir-Wijnkoop (2010). "Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: probiotics in chronic inflammatory bowel disease and the functional disorder irritable bowel syndrome." J Nutr 140(3): 690S-697S

3) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.

4) 2004 H.M. Timmerman Monostrain, multistrain and multispecies probiotics—A comparison of functionality and efficacy

5) 關于告雙歧杆菌四聯活菌片（思連康）生産菌株-糞腸球菌GMCC 0460.3株研究結果的函。中國食品藥品檢定研究院

6) 2014 The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic

7) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.

8) C. M. C. Chapman • G. R. Gibson • I. Rowland., 2011. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains? Eur J Nutr (2011) 50:1–17

9) 雙歧杆菌四聯活菌重複灌胃給與幼年SD大鼠4周盒恢複期4周的毒性試驗，2019年昭衍國家GLP認證實驗室。

10) 雙歧杆菌四聯活菌重複灌胃給與SD大鼠I段生殖毒性試驗，2019年昭衍國家GLP認證實驗室。

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