細菌中的朊病毒?朊蛋白是人和動物正常細胞基因的編碼産物朊蛋白有兩種構象:細胞(正常PrPC)和瘙癢(緻病性PrPSc)兩者的主要區别在于空間構象的不同PrPc是正常細胞的糖蛋白,僅存在α螺旋,而PrPSc具有多重β折疊、低溶解度和抗蛋白酶性可以看出,朊病毒是一種空間構型發生變化的正常蛋白質,這是由正常蛋白質變性引起的朊病毒與常規病毒一樣,具有過濾性、傳染性、緻病性和宿主範圍特異性,但比已知的最小常規病毒(約30~50nm)小得多;電鏡下無法觀察到病毒顆粒的結構,沒有免疫作用、幹擾素的産生和幹擾朊病毒對人類的最大威脅是,它們會導緻人類和牲畜遭受中樞神經系統退行性疾病的折磨,并最終死亡因此,世界衛生組織将朊病毒病和艾滋病确定為本世紀危害人類健康的最持久性疾病朊病毒是一種小的蛋白質顆粒,由大約250個氨基酸組成,其大小僅為最小病毒的1%它與真實病毒的主要區别在于:(1)澱粉樣顆粒的形式;(2) 無免疫原性;(3) 無核酸成分;(4) 由宿主細胞中的基因編碼;(5) 抗逆性強,抗殺菌劑(甲醛)和高溫(120130℃處理4h後仍有傳染性),接下來我們就來聊聊關于細菌中的朊病毒?以下内容大家不妨參考一二希望能幫到您!
朊蛋白是人和動物正常細胞基因的編碼産物。朊蛋白有兩種構象:細胞(正常PrPC)和瘙癢(緻病性PrPSc)。兩者的主要區别在于空間構象的不同。PrPc是正常細胞的糖蛋白,僅存在α螺旋,而PrPSc具有多重β折疊、低溶解度和抗蛋白酶性。可以看出,朊病毒是一種空間構型發生變化的正常蛋白質,這是由正常蛋白質變性引起的。朊病毒與常規病毒一樣,具有過濾性、傳染性、緻病性和宿主範圍特異性,但比已知的最小常規病毒(約30~50nm)小得多;電鏡下無法觀察到病毒顆粒的結構,沒有免疫作用、幹擾素的産生和幹擾。朊病毒對人類的最大威脅是,它們會導緻人類和牲畜遭受中樞神經系統退行性疾病的折磨,并最終死亡。因此,世界衛生組織将朊病毒病和艾滋病确定為本世紀危害人類健康的最持久性疾病。朊病毒是一種小的蛋白質顆粒,由大約250個氨基酸組成,其大小僅為最小病毒的1%。它與真實病毒的主要區别在于:(1)澱粉樣顆粒的形式;(2) 無免疫原性;(3) 無核酸成分;(4) 由宿主細胞中的基因編碼;(5) 抗逆性強,抗殺菌劑(甲醛)和高溫(120130℃處理4h後仍有傳染性)
發現: 20世紀60年代,英國生物學家阿爾卑斯山利用輻射破壞DNA和RNA後,他們的組織仍然具有傳染性。因此,認為“綿羊瘙癢”的緻病因素不是核酸,而是蛋白質。由于這一推論不符合當時的普遍理解,缺乏有力的實驗支持,因此沒有得到承認,甚至被視為異端。水貂腦軟化症于1947年被發現。其症狀類似于“羊癢”。後來,馬鹿和鹿的慢性消瘦病(萎縮病)和貓的海綿狀腦病相繼被發現。最令人震驚的是,1996年春,“瘋牛病”在英國乃至全世界引發了前所未有的恐慌,甚至引發了政治和經濟動蕩。有一段時間,人們“談論牛時臉色蒼白”。1997年,諾貝爾生理學和醫學獎授予美國生物化學家斯坦利·普魯西納,因為他在1982年發現了一種新的生物朊病毒。朊病毒最早由舊金山加利福尼亞大學的動物病毒學家普魯西納提出。在此之前,它有許多不同的名稱,如不尋常病毒、慢病毒、傳染性腦樣改變等。多年來,大量實驗研究表明,它是一組無法找到任何核酸的蛋白質顆粒,對各種物理和化學作用有很強的抵抗力,具有高度傳染性,分子量為27000~30000。它是人類和動物感染性腦病的一種特殊病因。二十世紀八十年代,Merz等人在電子顯微鏡下發現了與瘙癢病相關的纖維的可見形态。它是一種特殊的纖維結構,有兩種形式。I型纖維直徑為11~14nm,由兩根直徑為4~6nm的粗纖維相互螺旋纏繞而成,節距為40nm;II型纖維由四個相同的原纖維組成,每根之間的間隙為3~4nm,II型纖維的直徑為27~34nm,每100~200nm有一個狹窄區域,狹窄區域的直徑約為9~11nm。
意義: 朊病毒的發現對病理學、分子生物學、分子病毒學、分子遺傳學等學科的發展具有重要意義。探索生命的起源和生命現象的本質具有重要意義。從實踐上講,有利于人畜健康;它為揭示癡呆相關疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)的生物學機制、診斷、預防和治療提供了信息,并為未來的藥物開發和新的治療方法奠定了基礎。八分之一已經超越了經典病毒學的生物學概念。研究表明,在特定條件下,蛋白質會發生突變或構性改變,從良性到惡性,也就是說,從感染性蛋白質顆粒。這種觀點對傳統觀點提出了強烈的挑戰。由朊病毒引起的疾病已被相繼發現和證實,全球人類和動物的發病率均呈上升趨勢。因此,對朊病毒的研究不僅具有重要的理論意義,而且具有緊迫的現實意義。其理論意義在于開辟生物醫學研究的新領域,需要細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學、蛋白質化學、分子病毒學和神經病理學等多學科的密切合作,回答朊病毒帶來的一系列問題;其現實意義在于發展準确可靠的診斷技術,全面監測和檢測朊病毒疾病,特别是早期預防瘋牛病和醫源性感染。
性質和結構: 經過多年的研究,斯坦利·普魯西納最終獲得了朊病毒的一些特征,朊病毒是引起瘙癢的病原體。他發現朊病毒的大小隻有30~50nm,電鏡下看不到病毒顆粒的結構;再染色後,發現聚集的杆狀體,大小約為10~250x100~200nm。研究還發現,朊病毒對許多因子的失活表現出驚人的抵抗力。它對紫外線、電離輻射、超聲波和160~170℃的高溫等物理因素有相當大的抵抗力。對甲醛、羟胺、核酸酶等化學和生化試劑有較強的抵抗力,能抵抗蛋白酶K的消化,朊病毒可以引起慢病毒感染,但沒有表現出免疫原性(免疫系統沒有意識到它們的原因是它們的“安全形式”從出生時就存在于體内。“危險”朊病毒與它們之間的區别隻是它們的折疊結構不同)。在正常表達的朊蛋白PrP二級結構中,α螺旋占42%,β折疊占3%;朊蛋白α螺旋構象異常占3%,β折疊占43%,緻病性強。PrPc和prpbc的一級結構沒有差異。在正常動物的大腦中,隻有PrPc,沒有prpbc。在PrPc和prpbcα螺旋方向β之間,折疊的轉變是朊蛋白的形成過程。巨噬細胞可以降低甚至滅活朊病毒的感染性,但它們無法使用免疫學技術檢測特定抗體的存在。它們不誘導幹擾素的産生,也不受幹擾素的影響。一般來說,任何能使蛋白質消化、變性、修飾和失活的方法都可能使朊病毒失活;作用于核酸并使其失活的方法不一定會導緻朊病毒失活。因此,朊病毒在自然界中是感染性蛋白質。普魯西納稱這種蛋白質單體為朊蛋白。
主動複制機制朊病毒的具體活動和複制機制尚不十分清楚。據推測,朊病毒隻由蛋白質組成,不含核酸。一種理論認為朊病毒蛋白質可以為自己編碼遺傳信息。這一假設與傳統分子生物學的“中心法則”相反,因為朊病毒沒有核酸。所以人們認為朊病毒複制是可能的。首先,人們認為,通過反翻譯過程産生的由朊病毒編碼的DNA或RNA(例如,後一種情況下需要反轉錄)必須具有反翻譯酶,甚至是反轉錄酶。二是在蛋白質的指導下進行蛋白質合成,即蛋白質本身可以作為遺傳信息。在此之前,科學家認為所有病原體都有可複制的核酸(細菌、病毒等)。
朊病毒的複制機制是科學家非常感興趣的。朊病毒是一種隻含蛋白質而不含核酸的分子有機體,隻能在宿主細胞中存活。因此,合成朊病毒所需的信息可能存在于宿主細胞中,而朊病毒的作用隻是激活宿主細胞中為朊病毒編碼的基因,以便朊病毒能夠複制和繁殖。研究人員發現了一個突破:這種感染因子主要由一種名為PrP的蛋白質組成。這種蛋白質可以在細胞質膜上找到(具體功能尚不清楚),但感染因子PrPSc的形狀與正常因子PrPc略有不同。科學家推測,這種變形的蛋白質将導緻正常的PrPc轉變為感染性蛋白質。這種連鎖反應使正常蛋白和緻病蛋白因子成為新病毒的物質。在這一假設提出後,提取了産生PrP的基因,并成功地定義和複制了産生不同形狀的突變基因。對實驗小鼠的研究結果支持了這一假設。這些證據很有力,但并非無可争議。進一步研究發現,朊蛋白是人和動物正常細胞基因(人基因位于20号染色體短臂)的編碼産物。
緻病機制緻病機理是宿主細胞中一些正常形式的細胞朊蛋白在錯誤折疊後成為緻病性朊蛋白。朊病毒通過持續聚合形成自聚集纖維,然後在中樞神經細胞中聚集,最終破壞神經細胞。根據大腦受損區域的不同,疾病的症狀也不同。如果小腦受到感染,會導緻運動功能受損,導緻共濟失調;如果感染大腦皮層,會導緻記憶喪失。變異型克雅氏病的死亡率很高。朊病毒疾病除了上述由動物中出現的朊病毒引起的疾病外,人類還有四種朊病毒疾病:庫魯病、克雅氏綜合征、克雅氏綜合征、格斯特曼綜合征和緻命的家族性失眠症。臨床變化僅限于人類和動物的中樞神經系統。病理學研究表明,随着朊病毒的侵襲和複制,神經元樹突和細胞本身發生進行性空泡化,尤其是小腦星狀細胞和樹突狀細胞,星形膠質細胞增生,灰質出現海綿狀病變。朊病毒病是一種慢性病毒感染,其特征是潛伏期長、病程緩慢、進行性腦功能障礙、無法緩解和恢複,最後死亡。
傳播途徑: 朊病毒的傳播途徑包括食用動物肉、骨粉飼料和牛肉骨粉湯;醫源性感染,如垂體生長激素、促性腺激素、硬腦膜移植、角膜移植、輸血等。朊病毒的特點是抗蛋白酶消化和常規消毒。由于不含核酸,常規PCR無法檢測到。朊病毒具有突變和跨種族感染,并有大量潛在感染源,主要是反刍動物,如牛和羊。未知的潛在宿主可能非常廣泛,傳播的潛在風險未知,因此很難預測和推斷。朊病毒可以感染許多器官,主要是腦骨髓。然而,在潛伏期,除中樞神經系統外,各種組織和器官都受到感染,感染是多渠道的。除消化道外,神經系統和血液也會受到感染。這很難預防。一旦人和動物生病,他們将在6個月至1年内死亡,死亡率為100%。對人類來說,朊病毒疾病有兩種傳播途徑。一種是遺傳性的,即人類家族性朊病毒感染;另一種是醫源性的,如角膜移植、腦電圖電極植入、不小心使用受污染的手術器械和從人垂體注射生長激素。至于人與動物之間是否存在感染,目前還沒有最終結論,需要科學家進一步研究證實。朊病毒在與受感染組織直接接觸時似乎具有高度傳染性。例如,通過注射直接來自人類垂體的生長激素,或通過腦外科器械傳播,人們可能感染格斯特曼綜合征-克雅氏病或變異型克雅氏病nvCJD(朊病毒可在通常消毒外科器械的高壓滅菌器中存活)。人們普遍認為,食用受感染的動物會通過積累慢慢引起疾病,尤其是世代積累的同類相殘或類似的朊病毒行為,例如太平洋小島上的庫魯病。雖然這種風險尚未得到證實,但這是一個警告,即現代農場不接受向反刍動物喂食反刍動物蛋白粉。
假說: 1982年,普魯澤納提出了朊病毒緻病性的“蛋白質構象緻病性假說”,魏斯曼等人對此進行了逐步的改進。要點如下:① 朊蛋白有兩種構象:細胞型(正常PrPC)和瘙癢型(緻病性PrPSc)。它們之間的主要區别在于它們的空間構象。PrPc僅存在α螺旋,而PrPSc具有多個β,後者溶解度低,抗蛋白水解;② PrPSc可促使PrPc轉化為PrPSc,實現自我複制,産生病理效應;③ 基因突變可導緻α螺旋結構不穩定,并發生一定量的自發轉化,β片層數量增加,最終成為PrPSc型,通過多米諾效應使緻病性加倍。從這個假設中,我們可以知道:朊病毒是沒有DNA、RNA和其他我們通常認為是遺傳物質的成分的蛋白質;與朊病毒相對應的是具有正常功能的蛋白質,即朊病毒是由具有正常功能的蛋白質的空間結構變異形成的。由于朊病毒沒有自己的遺傳信息,其遺傳信息必須來自其“宿主”的細胞核。因此,朊病毒實際上是由“宿主”的遺傳信息編碼形成的。編碼朊病毒的遺傳信息在細胞核的染色體基因中至少是相同的,但在形成多肽鍊後,它也會經曆一系列的修飾過程。一種可能性是,其中一些修飾過程是錯誤的,導緻正常蛋白質空間結構變異為異常結構。第二種可能性是,這種修飾過程沒有錯誤,但在正常蛋白質形成後,外部因素導緻正常蛋白質的變異,使其成為所謂的“朊病毒”。因此,我們可以将“朊病毒”定義為動物(包括人類)細胞在正常蛋白質形成過程中或正常蛋白質形成後,由于某些異常因素引起的蛋白質空間結構的變化。從朊病毒的本質來看,它是一種具有空間構性變化的正常蛋白質,是正常蛋白質變性引起的。動物體内有多種蛋白質,它們的功能也有很大不同。每種蛋白質的變性都會導緻其原有功能的喪失或減弱。由于神經系統的脆弱性,某些蛋白質組織的退化會對整個系統造成極大的損害,導緻疾病的發生。
預防: 由于朊病毒病沒有有效的治療方法,隻能積極預防。主要方法有:① 消除已知感染動物,并适當隔離患者;② 禁止食用污染食品,規範神經外科手術操作和器械消毒,角膜、硬腦膜移植應排除供體疾病的可能性;③ 患有家庭疾病的家庭成員應更加注意防止接觸該疾病。
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