王宇, 王民, 歐曉娟, 賈繼東

　　首都醫科大學附屬北京友誼醫院

　　在臨床上，肝硬化所緻的窦性門靜脈高壓症約占所有門靜脈高壓症的90%，而非肝硬化門靜脈高壓症（NCPH）即肝前（窦前）或肝後（窦後）性門靜脈高壓症，僅占10%左右。NCPH由于血流阻力并非來自于肝血窦，所以肝靜脈壓力梯度（HVPG）不能反映門靜脈壓力的高低，給診斷和評估治療效果帶來一定困難。本文就某些少見原因所緻門靜脈高壓症的診療進展進行簡要介紹。

　　1 結節性再生性增生(NRH)

　　NRH是發生NCPH的重要原因，至少38%的NRH患者存在門靜高壓症。NRH屬于病理診斷，主要由化療藥物和免疫抑制劑、血管損傷、自身免疫性疾病以及肝髒腫瘤浸潤等引起。NRH是肝細胞對門靜脈血流機械性或功能異常的适應性增生性反應，多發生于門靜脈小支發生閉塞時，常見于特發性非肝硬化門靜脈高壓症或門靜脈血栓形成時。其病理特點是，肝實質可見大小不等的再生結節，但其間無纖維間隔，明顯與肝硬化不同。結節内可見增生的肝細胞位于中心，結節邊緣肝闆萎縮、塌陷。從血流動力學角度來看，NRH可導緻窦前性和（或）窦性門靜脈高壓，其中窦前性門靜脈高壓約占75%，表現為HVPG正常，但門靜脈壓力梯度升高。臨床上，大多數NRH患者可無症狀，肝髒功能儲備良好，肝功能化驗基本正常。疾病進展出現門靜脈高壓時，可表現為脾腫大、食管胃底靜脈曲張及出血、腹水等。影像學表現缺乏特異性，懷疑本病時應行肝髒病理檢查以明确診斷。

　　治療主要是針對原發性疾病進行治療。如存在食管胃底靜脈曲張可進行非選擇性β-受體阻滞劑和内鏡治療，如有出血可行内鏡下組織膠注射治療，對于反複出血的患者考慮外科分流術或經頸靜脈肝内門體分流術 (TIPS)。相對于肝硬化患者，NRH患者可較早考慮接受TIPS治療，因為患者的肝髒代償功能良好，在有效降低門靜脈壓力的同時，肝性腦病等術後并發症的發生率也很低。此外，上述治療效果不佳時，可考慮肝移植，有報道其術後5年生存率為78.3%。

　　2 原發性骨髓纖維化（PMF）

　　PMF是一種以幹細胞克隆增殖為特征的骨髓增殖性疾病，表現為肝、脾髓外造血，從而引起脾大、血流增加，肝窦阻力增加，門靜脈及脾靜脈血栓形成。大約10%~20%的PMF患者發生門靜脈高壓症，可為窦性和（或）窦前性門靜脈高壓症。肝内髓樣化生導緻窦周細胞向成纖維樣細胞轉化、大量膠原沉積在肝窦周間隙(Disse間隙)以及窦周纖維化，從而導緻血流阻力增加而形成窦性門靜脈高壓症。此外，由于脾腫大，脾靜脈血流量增加，使得門靜脈壓力進一步升高。除上述兩個因素外，門靜脈系統血栓或微血栓的形成，又導緻了窦前性門靜脈高壓症。

　　PMF特點是起病隐襲，脾髒進行性明顯腫大，因髓外造血，外周血中出現幼稚紅細胞、幼稚粒細胞及淚滴樣紅細胞，骨髓因纖維化而穿刺困難，有"幹抽"現象，骨髓和肝組織可确定診斷。

　　根據門靜脈高壓症的類型，可以選擇内科藥物及内鏡下治療。因患者沒有肝硬化基礎，故TIPS治療其食管胃底靜脈曲張破裂出血和腹水效果良好；加用非選擇性β受體阻滞劑可使門靜脈血流量減少，有助于門靜脈壓力進一步降低。有個案報道顯示，在利尿劑、非選擇性β-受體阻斷劑治療的基礎上，加用ruxolitinib(Janus相關激酶JAK1和JAK2抑制劑)，可直接擴張肝血窦和減少脾動脈血流使脾髒縮小，從而發揮降低門靜脈壓力的作用。随機對照臨床試驗顯示，服用ruxolitinib 24~168.3周，41.9%~59.4%患者的脾髒縮小≥35%，而安慰劑組為0.7%；随訪264周，治療組生存率明顯高于安慰劑組。基于以上結果，意大利血液學學會和歐洲白血病學會已推薦ruxolitinib用于治療PMF導緻的脾腫大。

　　3 骨髓增生性疾病(MPD)

　　MPD是一組造血幹細胞腫瘤增生性疾病，又被稱為骨髓增生性腫瘤。在骨髓細胞普遍增生的基礎上，紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系或髓系中的某一系細胞持續過度增殖，分别引發真性紅細胞增多症、慢性粒細胞性白血病、原發性血小闆增多症和PMF。約7%~18% MPD患者發生門靜脈高壓症。

　　門靜脈高壓症的發生機制主要是門靜脈系統和肝靜脈血栓形成、脾腫大和肝内髓外造血。有研究發現，MPD發生内髒血管血栓的患者GGT高于正常值上限，且明顯高于無血栓者。MPD的診斷仍然依賴于肝活組織檢查和骨髓活組織檢查。

　　針對MPD導緻的門靜脈高壓症的治療，方法與肝硬化門靜脈高壓症的治療相似，但因患者通常肝髒儲備功能良好， TIPS術後腹水和靜脈曲張的完全緩解率為96.2%和93.3%。1、2年的通暢率為分别為89%和78%，1、2、3、4年生存率分别為96.4%、92.5%、85.2%和72.3%。但對此類患者TIPS術後血栓發生率高，需要長期抗凝治療。Ruxolitinib對血栓的抑制作用還沒有完全确定，PEG-IFNα2a治療伴有内髒血栓形成的真性紅細胞增多症及原發性血小闆增多症患者的臨床研究已經結束，但結果尚未發表。

　　曾有個案報道，部分脾髒栓塞術對伴有門靜脈血栓的MPD患者胃底靜脈曲張的治療有效。但值得注意的是，脾髒切除後可能加重造血障礙，PLT升高的患者術後更容易引起血栓而導緻嚴重後果，因此對脾切除應慎重。

　　4 Caroli病/綜合征

　　Caroli病是指先天性肝内膽管囊樣擴張，是一種少見的遺傳性疾病。如果肝内膽管擴張同時合并先天性肝纖維化（CHF），則稱為Caroli綜合征。本病由編碼纖維囊性蛋白的PKHD1基因突變引起，導緻腎髒纖維囊性改變和肝髒膽管闆畸形。此基因也是導緻常染色體隐性遺傳性多囊腎的基因，因此這兩種疾病常同時存在。

　　在Caroli綜合征患者中，CHF可導緻窦前性門靜脈高壓症。對于有門靜脈高壓症但肝功能損傷較輕的患者，通過影像學可初步診斷Caroli綜合征，而肝髒組織學檢查和HVPG測定可确診。

　　目前尚無能夠有效阻斷和逆轉CHF的藥物。對于門靜脈高壓症導緻的食管胃靜脈曲張及出血可采用内鏡硬化治療或套紮。非選擇性β-受體阻滞劑通過減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力可能使部分患者獲益。對于反複出血的患者，可行脾腎分流術，肝髒儲備功能較好的兒童患者，分流後發生肝性腦病的比例很低，但在腎功能衰竭的患者中常見。對于門靜脈高壓症不能控制、肝功能衰竭和反複發作的膽管炎患者，可行肝移植治療。有研究顯示，肝移植後患者1、3、5年的生存率分别為86.3%、78.4%和77%，移植肝的存活率為分别為79.9%、72.4%和72.4%。如果合并嚴重腎功能不全，肝腎聯合移植的預後更好。

　　5 多囊性肝病(PLD)

　　PLD是一種遺傳性疾病，可以作為孤立的疾病存在，也可作為常染色體顯性遺傳性多囊性腎病的腎外表現。孤立性PLD多以常染色體顯性遺傳為主，因此也被稱為常染色體顯性遺傳性多囊性肝病；大多數病例(約70%~80%)沒有發現突變，其餘少數病例(約20%~30%)被鑒定出有PRKCSH或SEC63基因突變。而在常染色體顯性遺傳性多囊性腎病患者中，85%與PKD1變異有關，另15%與PKD2變異有關，這兩個基因分别編碼多囊蛋白1和2，表達于腎小管上皮細胞和腎髒的其他上皮區域。肝囊腫是因肝内膽道胚胎發育過程中膽管闆畸形引起。膽管增生形成膽管微錯構瘤，之後逐漸長大，可累及整個肝髒，囊腫不與膽管相通。

　　PLD所緻門靜脈高壓症可以是肝（窦）前、肝（窦）後或窦性的。首先，囊腫壓迫肝靜脈或下腔靜脈，導緻肝（窦）後性門靜脈高壓症。其次，增大肝囊腫可壓迫門靜脈流入導緻肝（窦）前性門靜脈高壓症。最後，在疾病的晚期肝纖維化的發展可能導緻窦性門靜脈高壓症。PLD的診斷主要依靠影像學檢查。

　　針對本病的治療主要是減少或減小囊腫、減輕壓迫。有研究顯示，生長抑素及其類似物與mTOR抑制劑西羅莫司等均可使肝髒體積明顯縮小。囊腫穿刺硬化治療和手術開窗治療複發率高，長期效果有限。因肝髒囊腫導緻肝髒結構扭曲導緻操作困難，因此多囊性肝病被認為是TIPS的禁忌證。肝移植是對PLD唯一有效的治療方法。58例終末期孤立性PLD患者接受肝移植治療，1、5年的移植器官成活率分别為94.3%和87.5%, 患者的生存率分别為94.8%和92.3%。

　　6 戈謝病（GD）

　　GD是一種常染色體隐性遺傳的溶酶體貯積病，其基因突變位點是染色體1q21。由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變所緻其活性缺乏，導緻其底物葡萄糖苷脂在肝髒、脾髒、骨骼、肺、腦等器官的巨噬細胞溶酶體内貯積，形成典型的貯積細胞（即“戈謝細胞”），進而使受累組織器官出現病變。根據有無神經系統病變分為兩大類共3型（1型為非神經病變型，2型為急性神經病變型，3型為慢性／亞急性神經病變型）。 其中1型約占94%，主要累及内髒和骨骼，并不累及神經系統。

　　肝脾腫大是最常見表現，而肝功能損傷相對較輕。GD患者肝髒長期受累，嚴重者可進展為肝硬化、門靜脈高壓症、肝細胞癌、肝功能衰竭等，常提示預後不良。

　　GD導緻門靜脈高壓症的主要機制是由于脾腫大導緻血流量增加，因此，門靜脈高壓症多為肝前性。當病情進展到肝纖維化、肝硬化時，血流阻力增加，其門靜脈高壓症屬于窦性。

　　針對GD可采用酶替代治療、底物減少法、藥物性分子伴侶法以及其他基因治療等特異性治療。對于合并門靜脈高壓症的患者，主要是對症治療，如β-受體阻滞劑預防食管胃靜脈曲張出血等。目前并不推薦脾切除術降低門靜脈高壓症的治療方案；在極少數情況下，對于有巨脾和肝前性門靜脈高壓症的患者，通過HVPG測定和（或）肝穿刺排除門靜脈高壓症的其他病因後，才考慮脾切除。

　　對于肝髒疾病進展為終末期肝硬化的患者，應考慮肝移植。有研究顯示，GD患者肝移植術後10年肝髒中并未發現GD相關病理學證據。

　　7 小結與展望

　　在臨床上遇到門靜脈高壓症患者時，在優先考慮常見病的同時，也不應遺漏少見、罕見疾病。在病因治療的基礎上，應積極研究 “新型”藥物對降低門靜脈壓力的作用，如他汀類、抑制血管生成的藥物、抗凝劑、一氧化氮供體的臨床效果。此外，還應建立良好的長期随訪系統，以不斷總結臨床經驗，準确評價各種診斷和治療方案的臨床價值。

　　引證本文：王宇, 王民, 歐曉娟, 等. 少見、罕見疾病所緻門靜脈高壓症的診斷與治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(1): 29-32.

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　　本文編輯：林姣

　　微信編輯：邢翔宇

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