原創 奇點糕

癌細胞的一大可恨之處，就是把人體内好好的免疫細胞“帶壞”，變成為非作歹的幫兇，所以看到“腫瘤相關”這個前綴，奇點糕就有種恨鐵不成鋼的感覺。

就拿巨噬細胞來說，本來它們應該是吞噬和消滅人體内各種外敵的主力，然而一旦到了腫瘤微環境内，搖身一變成為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），它們就立刻開始用各種方式促進癌症進展，還會影響抗癌治療的效果，用四個字來形容就是：

壞 事 做 絕。

TAMs的促癌和免疫抑制機制

不過換個角度來看，既然巨噬細胞有可能被癌細胞拖下水，那說明它們還是有着很強的可塑性，找到正确的打開方式，把巨噬細胞挽救回來，不就能發揮抗癌作用嗎？

也正是基于這些考量，圍繞巨噬細胞展開的在研抗癌創新療法五花八門，增強巨噬細胞招募的、調節TAMs極化的、激活或抑制特定細胞因子/趨化因子的，乃至給巨噬細胞也加裝嵌合抗原受體（CAR）……

近期在《自然評論·藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery）上，意大利米蘭Humanitas大學醫院的四位專家，就深度盤點了巨噬細胞作為癌症治療中靶點和工具的意義[1]。基于巨噬細胞的治療策略進展如何呢？一起來看！

TAMs的多樣性及其對預後的影響

當前研究認為，腫瘤微環境中的TAMs由兩部分構成，一部分是來自胚胎期就存在的組織駐留型巨噬細胞，它們在癌症發生的早期營造了有利于癌症的微環境，比較典型的就是小膠質細胞（中樞神經系統的巨噬細胞）對膠質瘤的促癌作用；而另一部分随後趕到的主力TAMs，則源自骨髓來源的單核前體細胞。

被募集到腫瘤部位後，受TGF-β、CCL2、IL-1/4等細胞因子、趨化因子乃至腫瘤組織中微生物的影響，TAMs會進入抑制抗腫瘤免疫應答的2型炎症應答狀态，即向M2表型極化，而且還可以細分為許多功能和基因表達不同的亞群。

TAMs可能的免疫抑制機制

整體而言，TAMs在腫瘤中大量浸潤，往往提示患者預後不佳，但由于腫瘤部位和生物學行為差異，這種關系也不是絕對的，例如有研究發現在結直腸癌中，TAMs浸潤多與預後較好有關，但在結直腸癌肝轉移竈中結論就得反過來[2-3]。

TAMs在傳統抗癌治療中的角色

由于TAMs對抗腫瘤免疫應答有着舉足輕重的調節作用，化療、放療、内分泌治療、抗血管生成治療乃至免疫治療，都會不同程度受到TAMs的影響，但這些治療手段也會反過來作用于TAMs，呈現一種既有合作、又有鬥争的格局。

例如各種單抗類藥物的起效，往往就離不開抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）；而TAMs激活的信号通路，也可能限制化療藥物的療效，甚至參與介導耐藥。同時TAMs對腫瘤新生血管也有關鍵影響，會直接影響抗血管生成藥物的療效。

胰腺癌化療常用的吉西他濱、腸癌化療的老将氟尿嘧啶，以及經典的含鉑雙藥化療，則能夠讓TAMs由M2表型向M1表型極化，從而有利于抗腫瘤免疫；已獲FDA批準的肺癌化療新藥lurbinectedin，更是能直接誘導TAMs的凋亡。

撰寫本文的意大利專家們，在2017年一篇發表于《自然評論·臨床腫瘤學》的綜述中，就用“陰陽兩極”來形容TAMs對化療、放療等傳統治療手段的影響，不過五年後的今天，大家更關注的自然是TAMs與免疫治療間的“愛恨情仇”。

所謂“陰陽兩極”

TAMs與現有免疫治療的關系

含巨噬細胞在内的髓單核細胞（Myelomonocytic cells），是腫瘤微環境中介導免疫抑制的主要“黑手”，因為這類細胞表面往往有PD-L1/L2、B7-1/2等免疫檢查點的配體，且巨噬細胞還可能表達T細胞、NK細胞負調控因子的相應受體，如T細胞活化的V域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）等，從而抑制抗腫瘤免疫應答。在三陰性乳腺癌、腎癌等腫瘤中的研究已經證實，巨噬細胞可能通過誘導T細胞凋亡、抑制T細胞增殖等途徑，介導免疫檢查點抑制劑的原發/繼發性耐藥[4-5]，因此采用放療、單抗治療等各種手段清除巨噬細胞，以增強免疫治療效果的研究不在少數。不過比起直接對巨噬細胞趕盡殺絕，另一種思路也值得一試。

改造TAMs的主要思路與研究進展

由于TAMs有着一定的可塑性，恰當的治療手段仍有望讓TAMs改邪歸正，成為免疫治療的助力，目前的探索主要圍繞M2表型TAMs，在以下幾個方向開展：

對TAMs重編程的主要探索方向

1）針對TAMs的募集和積聚

巨噬細胞集落刺激因子（CSF1）和CCL2等多種趨化因子，對單核細胞在腫瘤微環境中的募集和執行的具體功能有重要影響，但靶向CSF1/CCL2相應受體的單抗類藥物，卻未能在臨床研究中取得治療獲益，開發大多已經終止。有研究認為應考慮針對特定的TAMs亞群，而不是籠統地以全部TAMs作為治療目标。

2）補體系統

補體系統中的瘦素（lectin）信号通路以及C3a、C5a等成分，都被證實與TAMs向腫瘤微環境的募集和發揮免疫抑制功能有關，且臨床前研究顯示，阻斷補體成分的治療藥物與PD-1抑制劑存在協同增效性[6]，後續臨床研究正在推進之中。

3）炎症小體和IL-1

白介素-1（IL-1）能通過增強TAMs的免疫抑制功能來促癌，而臨床前研究顯示，靶向IL-1β則會反制這種促癌作用[7]，這可能解釋了卡那單抗（canakinumab）的抗癌作用。除直接靶向IL-1β外，針對免疫通路更上遊的NLRP3等炎症小體進行抑制，也可能削弱TAMs免疫抑制功能，但相關臨床研究受疫情影響而擱置。

4）mRNA和miRNA

已有研究嘗試以納米載體搭載特定轉錄因子的mRNA，注射到腫瘤部位以在基因層面對TAMs實現重編程，進而逆轉免疫微環境抑制狀态[8]；基于miRNA的幹預手段，則選擇了對TAMs分化和極化有重要影響的miR-155等目标，同樣在臨床前研究中表現出抑癌作用。

讓TAMs“重新強大”

除重編程TAMs外，還有多種策略重新激活TAMs的抗癌功能。

·利用信号分子激活巨噬細胞

意大利專家們主要提到了以下三類激活信号：

1）CD40

CD40與其配體CD40L結合後能激活正反饋通路，激活腫瘤壞死因子（TNF）和活性氧的産生，從而進一步正向調控TAMs參與抗腫瘤免疫應。臨床前研究顯示，靶向CD40的單抗可“重教育”免疫抑制性TAMs，使其轉化為細胞毒性表型，相關藥物正處于臨床早期研究階段。

2）Toll樣受體（TLRs）

TLR激動劑因其激活免疫應答的功能，近年來在多種疾病中備受關注，而TLR激動劑所激活的免疫應答往往正是由TAMs調控的。從臨床前研究來看，TLR激動劑也能對TAMs起到重編程作用。

3）STING

STING通路調節的免疫應答較為廣泛，因此對TAMs的影響是非特異性的。

·對巨噬細胞檢查點“下手”

與各種T細胞類似，TAMs的功能也會受到很多檢查點的調控，如信号調節蛋白α（SIRPα）、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（SIGLECs）、白細胞免疫球蛋白樣受體B（LILRB）、CD163等有促炎功能的“清道夫受體”，以及正常細胞表面針對巨噬細胞的“别吃我”信号分子CD47（與巨噬細胞上的SIRPα結合）等。

此外，巨噬細胞表面還存在PD-1、TREM2、PSGL1等表達不局限于髓單核細胞系的檢查點，癌細胞則常常趁虛而入，利用這些抑制性的檢查點逃避抗腫瘤免疫，新一代免疫治療也在将這些作用機制各異的檢查點作為目标。

巨噬細胞表面的免疫檢查點或其它細胞表面存在的抑制性受體

從早期研究來看，靶向CD47/SIRPα等通路不僅能激活TAMs的吞噬功能，配合現有的PD-1/L1抑制劑，還能通過增強ADCP效應，與利妥昔單抗、曲妥珠單抗等經典靶向藥實現協同增效[9]，也期待這些探索在臨床研究中轉化出成果。

·從TAMs的代謝切入

TAMs功能的改變，以及進入腫瘤微環境後對乏氧、乏營養狀态的适應，必然會使TAMs對脂質、氨基酸等物質的代謝過程發生重編程，而HDAC抑制劑、IDO1抑制劑、二甲雙胍（抑制糖酵解）等藥物都可能在這方面有發揮的空間。

基于巨噬細胞的細胞免疫療法

基于巨噬細胞的細胞免疫療法有着一條獨特的優勢——血液内循環的單核吞噬細胞會被持續招募到腫瘤部位，成為源源不斷的援軍，所以用嵌合抗原受體（CAR）技術打造的CAR-M療法也在進行早期探索，經過改造的巨噬細胞能夠無懼免疫抑制性微環境，維持抗腫瘤的M1表型，有效殺傷癌細胞。

CAR-M療法的作用機制

總結

巨噬細胞在癌症的發生發展中有着極為重要的作用，從化療到免疫治療的各種治療手段，療效也會受到巨噬細胞的影響，但由于涉及到的機制和通路非常複雜，目前的治療探索大多還處于起步階段，需要從功能表型、細胞代謝、免疫檢查點等多個角度深入挖掘，從而實現利用巨噬細胞治療癌症、乃至預防癌症的目标。

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