EASL2022丨胡愛榮教授團隊：建議判斷肝功能正常慢乙肝患者明顯肝組織病理損傷的ALT阈值調整為25U/L

當前，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）依然是反映肝髒損傷程度最直接、靈敏和經濟的指标。而ALT正常值上限（ULN）的判斷标準尚不一緻。在缺少肝髒組織病理的情況下，建議ALT持續正常（<ULN）且不存在下列情況者（有HBV相關肝硬化或肝癌家族史、年齡>30歲或HBV相關肝外表現、肝硬化）定期随訪。ALT持續正常的人群中仍有一部分存在肝組織學的明顯損傷，已是不争的事實。

因此，相關指南及研究建議降低ALT的ULN标準。而不同ULN标準下ALT正常慢性HBV感染者的肝組織病理改變及臨床特征是否存在差異？相關的研究報道不多。中華醫學會肝病學分會《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》建議開始治療的ALT阈值為男性30 U/L、女性19 U/L。但該ALT阈值是否适合我國慢性HBV感染者，仍需更多的研究不斷驗證。

第57屆歐洲肝病研究學會年會（EASL2022）暨2022年國際肝髒大會™（ILC 2022）上，我國中國科學院大學甯波華美醫院（甯波市第二醫院）胡愛榮教授團隊介紹了相關研究最新結果：不同ULN組别ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理嚴重程度的差異有統計學意義，判斷明顯肝組織病理損傷的ALT阈值（診斷臨界值）建議調整為25 U/L（摘要編号：THU418）。《國際肝病》特此報道，研究内容分享如下。

慢性HBV感染者疾病進展的評估是以臨床數據的綜合判斷為基礎，而ALT /- AST依然是反映肝髒損傷程度最直接、最常用和經濟的指标。目前，ALT正常值上限（ULN）（正常參考值區間）的标準尚不一緻。在擴大慢性HBV感染者治療适應證的背景下，仍有必要研究不同ULN标準ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理改變及臨床特征的差異。本研究比較分析肝功能正常慢性HBV感染者ALT不同ULN組别的臨床病理特征，并探究判斷明顯肝組織病理損傷的ALT阈值。

收集2014年1月至2020年12月667例住院接受肝穿刺活檢術、ALT持續正常且HBV DNA陽性（>30 IU/ml）患者的臨床資料。根據ALT的ULN标準分為ALT Ⅰ組（男性<30 U/L，女性<19 U/L）、ALT Ⅱ組（30 U/L≤男性<35 U/L，19 U/L≤女性<25 U/L）、ALT Ⅲ組（35 U/L≤男性<40 U/L，25 U/L≤ 女性<40 U/L）；根據肝髒病理學改變分為GⅠ組（G<2）與GⅡ組（G≥2）、SⅠ組（S<2）與SⅡ組（S≥2）、GSⅠ組（無顯著病理損傷組，即G<2 S<2）與GSⅡ組（顯著病理損傷組，即≥G2和/或≥S2）。比較分析其肝髒炎症分級（G）及纖維化分期（S）、與臨床特征的相關性及判斷明顯肝組織病理損傷的ALT阈值。

ALTⅠ組、Ⅱ組、Ⅲ組的肝組織病理改變：三組患者GⅡ的構成比分别為18.42%、25.78%、35.85%，SⅡ的構成比分别為20.53%、24.22%、33.33%，GSⅡ的構成比分别為26.05%、32.03%、46.54%，差異均有統計學意義（P均<0.001）。見表1。

表1.不同ALT的ULN标準分組之間的肝組織病理學改變

ALTⅠ組、Ⅱ組、Ⅲ組的基線特征比較：總體比較：HBeAg陽性、肝脂肪變及肝組織HBcAg陽性的構成、年齡、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白蛋白與球蛋白比值（AGR）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、白細胞（WBC）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小闆（PLT）、HBV DNA及FIB-4水平的差異均無統計學意義，僅性别及肝組織HBsAg陽性的構成、ALT、AST、APRI及LIF-5水平的差異有統計學意義（P均<0.001）。兩兩比較：各組間ALT、AST、APRI及 LIF-5水平的差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2.不同ALT的ULN标準分組之間的基線特征比較

肝組織損傷的影響因素：考慮到各診斷模型包含了年齡、ALT、AST、PLT等可能對統計分析産生幹擾的指标以及肝穿刺活檢術的有創性和難普及性，在納入所有自變量分析的基礎上，剔除“各診斷模型”和“肝組織HBsAg、HBcAg染色強度、肝脂肪變”自變量後再次分析。無論ALT的分組如何，影響肝組織病理嚴重程度的獨立危險因素主要為PLT水平（負相關）、GGT水平（正相關）、AGR（負相關）、HBV DNA水平（負相關）。見表3。

表3.影響肝組織顯著病理損傷（GSⅠ與GSⅡ）的因素分析

ALT與AST的最佳ROC曲線阈值（診斷臨界值）：以667例ALT<40 IU/L的數據納入分析。所有患者中，ALT判斷GⅠ組與GⅡ組、SⅠ組與SⅡ組、GSⅠ組與GSⅡ組的AUC分别為0.545、0.626、0.635，最大約登指數對應ALT的ROC曲線阈值分别為21.5 U/L、22.5 U/L、25.6 U/L。男性患者中，ALT的AUC分别為0.634、0.630、0.630，最大約登指數對應ALT的ROC曲線阈值分别為25.6 U/L、23.5 U/L、25.6 U/L；女性患者中，ALT的AUC分别為0.626、0.589、0.631，最大約登指數對應ALT的ROC曲線阈值分别為17.5 U/L、22.5 U/L、25.5 U/L。所有患者中，AST的AUC分别為0.605、0.684、0.661，最大約登指數對應AST的ROC曲線阈值分别為26.5 U/L、23.5 U/L、25.5 U/L。

當取ALT≥25或AST≥25時，其敏感度最高（72.43%）；當取ALT≥26 AST≥26時，其特異度最高（81.46%）；但無論ALT與AST的取值如何，其陽性預測值與陰性預測值、陽性似然比與陰性似然比的差異均不顯著。因此，本研究取ALT阈值（診斷臨界值）為25 U/L。見表4，圖1、2、3。

表4.ALT及AST不同取值判斷GSⅠ與GSⅡ的效能比較

圖1.不分性别ALT判斷肝組織損傷的ROC曲線

圖2.男性ALT判斷肝組織損傷的ROC曲線

圖3.女性ALT判斷肝組織損傷的ROC曲線

不同正常值上限組别ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理嚴重程度的差異有統計學意義，判斷明顯肝組織病理損傷的ALT阈值（診斷臨界值）建議調整為25 U/L。

雖然近年來各種反映肝組織病理學的無創性診斷方法（血清學标志物、無創影像診斷技術和診斷模型等）不斷發展，但ALT升高被認為是宿主對HBV感染肝細胞免疫應答損傷的結果，依然是判斷治療指征及肝髒疾病嚴重程度最常用的指标。因此，國外相關指南及相關研究建議降低ALT的ULN标準。本研究同樣發現，在ALT<40 U/L的人群中，随着ALT水平的升高，其肝組織學損傷亦更為嚴重，在ALTⅢ組中，明顯肝組織病理損傷（GSⅡ）的構成比高達46.54%。因此，有必要降低啟動抗病毒治療的ALT阈值。

世界衛生組織（WHO）建議為男性30 U/L、女性19 U/L，美國肝病學會（AASLD）建議為男性35 U/L、女性25 U/L，歐洲肝病學會（EASL）和亞太肝病學會（APASL）則建議為40 U/L，而我國的ULN标準各不相同，常規化學參考區間行業标準（WS/T 404.1-2012、WS/T 404.1-2012）建議為男性50 U/L、女性40 U/L。對比我國與其他較低的ULN标準，則可能會遺漏一部分需要治療的患者。因此，中華醫學會肝病學分會《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》建議開始治療的ALT阈值為男性30 U/L、女性19 U/L，以利于減少相關的疾病進展，實現最大獲益。

本研究單一ALT指标判斷GⅡ、SⅡ及GSⅡ的價值（AUC）并不高。ALT水平的影響因素包括性别、年齡、身高等人口學特征，疾病狀态以及檢測試劑、儀器等方法學的差異。因此反映肝髒疾病嚴重程度的血清學指标不僅隻有ALT水平，還需關注AST及GGT水平的升高、A/G、PLT及HBV DNA水平的下降、以及診斷模型APRI、FIB-4、LIF–5的升高等。

我們的這項研究依據ROC曲線及約登指數尋求ALT的最佳ROC曲線阈值。根據ALT與AST不同取值的診斷效能比較，本研究建議判斷明顯肝組織病理損傷（GSⅡ）的ALT阈值（診斷臨界值）調整為25 U/L。

需要說明的是，ALT的最佳ROC曲線阈值不同于臨床檢驗正常參考值（或參考值範圍）。正常參考值是以正常人群為研究對象的一個描述性指标；而ROC曲線阈值（診斷臨界值）則同時考察病人（需要治療）和非病人（不需要治療）兩個群體，以确定用于疾病診斷（治療與否）的切點。我們還将在後續的研究中擴大樣本量并加強随訪管理，以進一步對ALT的診斷臨界值進行論證。

專家簡介

胡愛榮

中國科學院大學甯波華美醫院主任醫師甯波大學、皖南醫學院、紹興文理學院碩士生導師，甯波市肝病研究所常務副所長；浙江省首屆十佳感染科醫師，浙江省151人才、浙江省醫壇新秀人才，甯波市優秀中青年衛生技術人才、甯波市領軍和拔尖人才；浙江省區域專病中心（感染科）、浙江省省市共建重點學科（傳染病學）、甯波市臨床特色重點專科（肝病）後備帶頭人，國家、浙江省省感染性疾病臨床醫學研究中心核心單位核心PI；全國疑難及重症肝病攻關協作組委員，中國中西醫結合内分泌與代謝病專業委員會委員，中華醫學會熱帶病與寄生蟲分會青年委員，浙江省醫學會熱帶病與寄生蟲病學分會委員、浙江省數理醫學學會肝病分會常委、浙江省中西醫結合感染病專業委員會常委、肝病專委會委員；主持或主要參與國家自然基金，中國肝炎防治基金會，浙江省自然基金、浙江省基礎公益項目，浙江省醫藥衛生省部培育、省市共建等項目22項；獲得浙江省醫藥衛生科技二等獎（第1位）、甯波市科技進步獎二等獎、三等獎（第1位）、浙江省中醫藥科技進步獎二等獎（第3位）各1項；發表論文160餘篇；主編專業書籍1本，副主編、副主譯5本，參編參譯5本。

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