編輯推薦：研究人員在患病的大腦中發現了一種新的纖維，它由一種通常忙于清潔細胞的蛋白質形成。

藥物研究人員長期以來一直在尋求将纏結形成的蛋白質作為新藥的靶點，但到目前為止，這一追求在很大程度上帶來了令人失望的結果。

纖維蛋白相關疾病，有些常見，有些罕見，共同影響世界各地數以百萬計的人。随着人口的增長和人們壽命的延長，它們的發病率将會增加。

一個由22名合作者組成的國際團隊今天在《細胞》(Cell)雜志上發表研究，揭示了患病大腦中的一種新纖維，這種纖維是由一種通常忙于清潔細胞的蛋白質形成的。

哥倫比亞大學祖克曼研究所首席研究員安東尼·菲茨帕特裡克博士說：“每一種疾病都有與之相關的獨特的蛋白質纏結或纖維。這些與疾病相關的蛋白質有它們自己的形狀和行為。”

菲茨帕特裡克實驗室論文的共同第一作者、本科生Andrew Chang說：“我們有一個令人驚訝和激動的結果，我們希望它能對治療神經退行性疾病産生一些影響。”

菲茨帕特裡克的一個叔叔死于其中一種疾病——漸進性核上性麻痹(progressive suprannuclear palsy, PSP)。

“我們已經發現一種叫做TMEM106B的蛋白質可以形成纖維，而這種行為以前是不知道的，”菲茨帕特裡克實驗室前成員、斯坦福大學結構生物系研究生Xinyu Xiang說：“這種蛋白質是溶酶體和核内體的核心成分，它們是清除我們衰老時細胞中堆積的垃圾的細胞器。”

通常，TMEM106B分子跨越這些廢物處理細胞器的膜。菲茨帕特裡克的團隊在實驗室的偵查中發現TMEM106B分子可以分裂成兩個碎片。細胞器内的碎片可以自我組裝成研究人員懷疑可能是細胞束縛的纖維。

為了得到這一發現，研究人員首先從11名死于三種與錯誤折疊蛋白有關的神經退行性疾病的患者捐獻的腦組織中提取蛋白質。這三種疾病分别是：PSP、路易小體癡呆(DLB)和額颞葉變性(FTLD)。FTLD是60歲以下人群中最常見的癡呆形式。

“我們能做這項研究的唯一途徑就是依靠那些慷慨捐贈大腦的人，這讓人非常振奮。”Marija Simjanosska說，她是該項目的第一作者之一，也是參與該項目的三名本科生之一。

聯合通訊作者、不列颠哥倫比亞大學的Ian Mackenzie醫學博士，以及聯合作者、佛羅裡達梅奧診所的Dennis Dickson醫學博士和Leonard Pertrocelli博士，幫助獲得了這一寶貴的研究資源。這篇論文的共同通訊作者是科羅拉多大學博爾德分校的Michael Stowell博士。這個由23名成員組成的團隊是來自其他幾個機構的研究人員，其中包括比利時的三個機構。

利用世界一流的低溫電子顯微鏡，該團隊從許多不同角度拍攝了單個蛋白質分子的快照。從這些數據中，研究人員構建了蛋白質原子細節的三維模型。反過來，這些模型又幫助研究人員通過有根據的猜測确定了TMEM106B蛋白質的氨基酸構建模塊的精确序列來識别TMEM106B。就像字母串成具有特定含義的單詞一樣，不同的氨基酸分子形成蛋白質，每個蛋白質都有自己的形狀和功能。

研究人員完全預料到，一種早已為人所知的纖維形成蛋白，如阿爾茨海默氏症中的tau蛋白，最終将與低溫電子顯微鏡數據中的模型相匹配。相反，配對練習需要在一個巨大的蛋白質序列數據庫中進行搜索，結果令人矚目。

研究人員發現，這種神秘的蛋白質與TMEM106B的135氨基酸片段相匹配。這是一個令人興奮的發現，因為在十多年前，人們在廣泛尋找與FTLD相關的基因時發現了同樣的蛋白質。

到目前為止，手頭的數據隻表明TMEM106B原纖維存在于病變的腦組織中，而不是原纖維導緻疾病。盡管如此，菲茨帕特裡克博士指出，TMEM106B原纖維在不同腦部疾病組織中的普遍存在，以及該蛋白在溶酶體和核内體中的正常位置，都表明TMEM106B可能具有緻病作用。

在他們的《細胞》論文中，研究人員推測TMEM106B原纖維的形成破壞了溶酶體的功能，而溶酶體功能反過來又促進了由其他已知原纖維形成蛋白組成的原纖維的形成。這些故障可能會殺死腦細胞，導緻癡呆、運動問題、語言病理和其他阿爾茨海默氏症、PSP、FTLD和其他大腦疾病的症狀，這些疾病的蛋白質纏結是緻病的。

“我們現在有了一個很有希望的新線索，”菲茨帕特裡克博士說：“這可能指向一系列神經退行性疾病之間的共同線索，并可能為新的幹預措施開辟道路。”

來源：Columbia University

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