在過去的很多年裡，免疫治療的毒性主要取決于藥物的劑量和用藥的周期。通常來說，免疫治療相關的毒性會随着劑量和周期的增加而增加，并且會在停藥的幾個小時到幾天之内好轉，而不需要任何的治療。

這個規律在α幹擾素(IFN-α)和白介素2(IL-2)的時代是合适的。低劑量的IFN-α是常用于治療毛細胞白血病(每次300萬IU，每周3次)，而高劑量則用于輔助治療高危的惡性黑色素瘤(每天2000萬U，每周5次，共計4周)。IL-2則用于轉移性黑色素瘤和腎細胞癌的治療。其他的白介素和細胞因子成員還包括未獲批的藥物——腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、白介素-21(IL-21)和白介素-15(IL-15)，這些藥物都具有相似的毒性反應。

而與這些不同的是，現在新的免疫治療藥物所産生的不良反應更加具有特異性，需要免疫抑制藥物才能減輕，而且通常需要數周甚至數月才能好轉。例如，甲狀腺激素損傷甚至需要終生口服甲狀腺素替代治療。這些免疫治療藥物具有明顯的治療活性，主要是針對細胞表面信号分子的單克隆抗體，如CTLA-4、PD-1、PD-L1。這些免疫治療的不良反應将在下面的章節按器官進行讨論。

一、全身不良反應

IFN-α反産生的不良反應包括急性和慢性兩大類。急性的不良反應包括流感樣症狀，如發熱、畏寒、肌痛、頭痛、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉和乏力等。這些症狀大多發生于初次給藥後的數小時，即使繼續給藥，大部分的不良反應也會自行減輕，也就是快速耐受。急性不良反應與給藥劑量、給藥周期密切相關。全身症狀的治療主要有靜脈或口服給予非甾體抗炎藥(由于對乙酰氨基酚可能會導緻嚴重的肝損傷，故不被推薦)、止吐藥和大量補液。如果持續給予IFN-α，慢性劑量限制性毒性如乏力、厭食就會發生，通常與抑郁相關。在大劑量IFN-α治療的情況下，還有體重下降的可能。IL-2所導緻的不良反應與IFN-α類似，包括發熱、寒戰，可能需要哌替啶控制，除此之外，還有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等。高劑量的IL-2需要有經驗的醫護人員在住院部進行，并且具備心電監護和血流動力學支持的條件。IL-2會導緻内皮細胞損傷，從而發生毛細血管滲漏綜合征。血管通透性的增加會導緻液體過多，從而導緻腹水、肺水腫、胸腔積液及腎功能不全。免疫調節的單克隆抗體導緻的全身反應較少見，但作為一個外源性蛋白質，它們能産生過敏反應從而阻止進一步的治療，當然，這種發生率一般都比較小。利妥昔單抗之類的治療性單抗引起的輸液反應更為常見。輸液反應很少發生在伊匹單抗、納武單抗、帕博利珠單抗，但常常發生在還未獲批的抗PD-L1抗體上。治療前給予苯海拉明及對乙酰氨基酚的預處理能明顯地預防或減輕這些不良反應的發生。

二、心髒不良反應

IFN-α 所導緻的心髒不良反應，除了低血壓和易感人群的心髒缺血，其他的都不常見。大劑量靜脈給藥用于黑色素瘤的誘導治療時應同時靜脈補液。低血壓通常是IL-2 的劑量限制性不良反應，需要謹慎地使用靜脈輸液。我們常常需要避免使用靜脈輸液，因為其常常和毛細血管滲漏綜合征相關，從而降低其療效。我們常常使用升壓藥物避免靜脈輸液所帶來的體重增加、水腫和肺部不良反應。因為β 受體激動劑會導緻心律失常，α腎上腺素能激動劑通常被推薦用于低血壓。我們建議，對于50歲以上的患者進行心髒功能檢測，從而找到可能不适合治療的人群。心肌炎常發生在IL-2 停藥的時候，而且是緻命性的。抗CTLA-4 和PD-1 藥物很少産生心髒毒性，但是有過心肌病和心肌炎的報道。有趣的是，PD-1 敲除的小鼠常因為産生了肌鈣蛋白I 抗體而發展為心肌病。

三、血液學不良反應

在接受高劑量的IFN-α劑治療的患者中，有25%～60%的患者會出現嚴重的血細胞下降。而粒細胞減少則是最常見的導緻藥物減量的原因。中性粒細胞減少很少伴有發熱，但我們必須像對待粒細胞缺乏伴發熱一樣處理。血液毒性發生後，必須給予藥物減量及非格司亭治療。極少數病例會出現血小闆減少性紫癜，并且需要永久停藥。IL-2會導緻血小闆減少和貧血，可能是血液稀釋所緻，但也有可能是由于減少了血細胞的産生。IL-2治療會導緻粒細胞遷徙不夠，甚至會出現感染的并發症。抗生素的預防性使用能明顯地減少導管相關性敗血症，但是抗生素的使用同樣能殺滅産維生素K 的細菌，從而導緻IL-2相關性的凝血病。尤其是對于飲食較差的患者，補充維生素K 是必需的。針對細胞表面信号分子的抗體引起的血液學不良反應是非常少見的，但是也有關于自身免疫性溶血性貧血患者血小闆減少及粒細胞減少的報道。

四、肝髒不良反應

在高劑量IFN-α的治療中，如果肝髒損傷發生後還不停止治療，肝髒毒性常常是緻死性的。因此在治療過程中，我們必須進行嚴密的肝髒功能監測。與之類似，IL-21的肝髒毒性同樣是緻死性的，這也是IL-21在臨床中應用所面臨的主要障礙，因此必須嚴格地限制在肝髒功能正常的患者中使用IL-21，而且在出現2級(超過3倍正常值的上限)氨基轉移酶升高時就必須停藥。而标準的IFN-α用于輔助治療黑色素瘤則需要持續整整1 年，包括劑量為每天2000萬IU，每周5 次，共計4周的誘導治療，以及每天1000萬IU/m²，每周3次，共計1個月的治療。大部分的患者都無法完成該治療方案。大部分患者都會發生氨基轉移酶升高，其中14%～29%都會發生3 級以上的氨基轉移酶升高。IFN-α的劑量必須在3 級氨基轉移酶升高時就暫停，并且在後面的治療中減量，從而使治療能夠持續進行。IFN-α所導緻肝髒不良反應的機制可能是其誘導了下遊的細胞因子信号，從而産生一系列細胞因子和白介素的相互作用導緻毒性。

在接受高劑量的IL-2(每次60萬IU靜脈注射，每8小時一次，共計15次)治療的患者中，肝髒功能檢測幾乎都會異常，其中有40%會出現3級(5倍的正常值上限)以上的氨基轉移酶升高，20%會出現5～10倍或更高的膽紅素升高。IL-2 治療一般不需要中斷，除非出現3 級以上的氨基轉移酶升高，即使伴有顯著膽紅素升高也是如此。肝髒的合成功能下降會導緻白蛋白和凝血因子的減少，從而導緻凝血病。在絕大部分IL-2 導緻的肝髒毒性患者中，停藥就能好轉。在IL-2治療的患者中很少有肝髒活檢，因為大部分不用治療就能好轉。在一個病例報道中發生了急性的多竈性肝炎伴壞死和急性膽管周圍炎。IL-2所導緻的人類的肝髒毒性主要表現為膽汁郁積症，而不是細胞毒性，在齧齒類動物，IL-2 則主要表現為細胞毒性。IL-2導緻的肝髒毒性的可能機制包括IL-2給藥後産生的細胞因子導緻毛細血管滲漏和膽汁淤積，從而導緻内皮細胞損傷，以及活化的淋巴細胞對肝細胞的直接影響。IL-2導緻的肝髒毒性和其他的免疫藥物是不一樣的，因為其可以完全地逆轉。

對于新的免疫治療藥物，如伊匹單抗、tremelimumab、納武單抗、帕博利珠單抗，肝炎是非常少見的。在任何劑量的治療之前都必須檢測肝髒功能，并且不能出現毒性超過2級以上的氨基轉移酶升高。伊匹單抗、tremelimumab 都是針對CTLA-4靶點的藥物。伊匹單抗是FDA批準的用于轉移性黑色素瘤的藥物，其劑量為每次3mg/kg，每3周重複一次，共計4次。在這個劑量下，之前的關鍵性研究結果提示：2%的患者會發生嚴重的、威脅生命的緻死性肝炎。而tremelimumab 會有1%的概率發生嚴重的肝髒毒性。肝髒毒性多發生在第一次給藥後的8～12 周，但是可以發生在給藥後的任何時候。隻有少數的病例做了影像學和病理學的研究。影像學研究顯示肝髒正常，或者輕度的肝大、門靜脈周圍水腫、門靜脈周圍淋巴結病變。病理學研究則提示肝髒細胞損傷(急性肝炎型)或膽管損傷(膽管型)。伊匹單抗所導緻的肝炎的組織學改變與急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎非常類似，而且幾乎無法區分。伊匹單抗的再次治療會導緻肝炎的迅速複發，因此需要避免再次給藥。而作用于PD-1/PD-L1通路的藥物在這種情況下用藥的安全性現在則不太清楚。肝炎通常表現為無症狀的氨基轉移酶升高，伴或者不伴有膽紅素的升高，可以伴有發熱。當伊匹單抗和其他藥物聯合使用時，肝炎的發生率會明顯升高，而且可能是劑量限制性毒性。例如，在既往的研究中，伊匹單抗聯合達卡巴嗪時，有20%的患者會發生嚴重的肝髒毒性，而且伊匹單抗通常需要減量。同樣的，伊匹單抗聯合威羅菲尼時肝髒毒性的發生率也會明顯升高，使得聯合用藥無法繼續進行。納武單抗、帕博利珠單抗都會導緻肝炎，但是發生的概率要小很多，需要治療的肝炎發生率也更低，對治療也更有效。免疫治療藥物所導緻的肝炎必須和其他原因導緻的肝炎相鑒别，尤其是病毒性肝炎和其他的肝功能障礙。免疫治療藥物所導緻的肝炎可以用激素治療，如果是激素抵抗型，則可考慮使用基因泰克公司生産的麥考酚酯。由于肝髒毒性的風險，應避免使用英利西單抗。肝炎的治療時間較長，有時會長達數月之久。

科學出版社賽醫學（sci_med）

科學出版社醫藥衛生分社訂閱号

在過去的很多年裡，免疫治療的毒性主要取決于藥物的劑量和用藥的周期。通常來說，免疫治療相關的毒性會随着劑量和周期的增加而增加，并且會在停藥的幾個小時到幾天之内好轉，而不需要任何的治療。

這個規律在α幹擾素(IFN-α)和白介素2(IL-2)的時代是合适的。低劑量的IFN-α是常用于治療毛細胞白血病(每次300萬IU，每周3次)，而高劑量則用于輔助治療高危的惡性黑色素瘤(每天2000萬U，每周5次，共計4周)。IL-2則用于轉移性黑色素瘤和腎細胞癌的治療。其他的白介素和細胞因子成員還包括未獲批的藥物——腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、白介素-21(IL-21)和白介素-15(IL-15)，這些藥物都具有相似的毒性反應。

而與這些不同的是，現在新的免疫治療藥物所産生的不良反應更加具有特異性，需要免疫抑制藥物才能減輕，而且通常需要數周甚至數月才能好轉。例如，甲狀腺激素損傷甚至需要終生口服甲狀腺素替代治療。這些免疫治療藥物具有明顯的治療活性，主要是針對細胞表面信号分子的單克隆抗體，如CTLA-4、PD-1、PD-L1。這些免疫治療的不良反應将在下面的章節按器官進行讨論。

一、全身不良反應

IFN-α反産生的不良反應包括急性和慢性兩大類。急性的不良反應包括流感樣症狀，如發熱、畏寒、肌痛、頭痛、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉和乏力等。這些症狀大多發生于初次給藥後的數小時，即使繼續給藥，大部分的不良反應也會自行減輕，也就是快速耐受。急性不良反應與給藥劑量、給藥周期密切相關。全身症狀的治療主要有靜脈或口服給予非甾體抗炎藥(由于對乙酰氨基酚可能會導緻嚴重的肝損傷，故不被推薦)、止吐藥和大量補液。如果持續給予IFN-α，慢性劑量限制性毒性如乏力、厭食就會發生，通常與抑郁相關。在大劑量IFN-α治療的情況下，還有體重下降的可能。IL-2所導緻的不良反應與IFN-α類似，包括發熱、寒戰，可能需要哌替啶控制，除此之外，還有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等。高劑量的IL-2需要有經驗的醫護人員在住院部進行，并且具備心電監護和血流動力學支持的條件。IL-2會導緻内皮細胞損傷，從而發生毛細血管滲漏綜合征。血管通透性的增加會導緻液體過多，從而導緻腹水、肺水腫、胸腔積液及腎功能不全。免疫調節的單克隆抗體導緻的全身反應較少見，但作為一個外源性蛋白質，它們能産生過敏反應從而阻止進一步的治療，當然，這種發生率一般都比較小。利妥昔單抗之類的治療性單抗引起的輸液反應更為常見。輸液反應很少發生在伊匹單抗、納武單抗、帕博利珠單抗，但常常發生在還未獲批的抗PD-L1抗體上。治療前給予苯海拉明及對乙酰氨基酚的預處理能明顯地預防或減輕這些不良反應的發生。

二、心髒不良反應

IFN-α 所導緻的心髒不良反應，除了低血壓和易感人群的心髒缺血，其他的都不常見。大劑量靜脈給藥用于黑色素瘤的誘導治療時應同時靜脈補液。低血壓通常是IL-2 的劑量限制性不良反應，需要謹慎地使用靜脈輸液。我們常常需要避免使用靜脈輸液，因為其常常和毛細血管滲漏綜合征相關，從而降低其療效。我們常常使用升壓藥物避免靜脈輸液所帶來的體重增加、水腫和肺部不良反應。因為β 受體激動劑會導緻心律失常，α腎上腺素能激動劑通常被推薦用于低血壓。我們建議，對于50歲以上的患者進行心髒功能檢測，從而找到可能不适合治療的人群。心肌炎常發生在IL-2 停藥的時候，而且是緻命性的。抗CTLA-4 和PD-1 藥物很少産生心髒毒性，但是有過心肌病和心肌炎的報道。有趣的是，PD-1 敲除的小鼠常因為産生了肌鈣蛋白I 抗體而發展為心肌病。

三、血液學不良反應

在接受高劑量的IFN-α劑治療的患者中，有25%～60%的患者會出現嚴重的血細胞下降。而粒細胞減少則是最常見的導緻藥物減量的原因。中性粒細胞減少很少伴有發熱，但我們必須像對待粒細胞缺乏伴發熱一樣處理。血液毒性發生後，必須給予藥物減量及非格司亭治療。極少數病例會出現血小闆減少性紫癜，并且需要永久停藥。IL-2會導緻血小闆減少和貧血，可能是血液稀釋所緻，但也有可能是由于減少了血細胞的産生。IL-2治療會導緻粒細胞遷徙不夠，甚至會出現感染的并發症。抗生素的預防性使用能明顯地減少導管相關性敗血症，但是抗生素的使用同樣能殺滅産維生素K 的細菌，從而導緻IL-2相關性的凝血病。尤其是對于飲食較差的患者，補充維生素K 是必需的。針對細胞表面信号分子的抗體引起的血液學不良反應是非常少見的，但是也有關于自身免疫性溶血性貧血患者血小闆減少及粒細胞減少的報道。

四、肝髒不良反應

在高劑量IFN-α的治療中，如果肝髒損傷發生後還不停止治療，肝髒毒性常常是緻死性的。因此在治療過程中，我們必須進行嚴密的肝髒功能監測。與之類似，IL-21的肝髒毒性同樣是緻死性的，這也是IL-21在臨床中應用所面臨的主要障礙，因此必須嚴格地限制在肝髒功能正常的患者中使用IL-21，而且在出現2級(超過3倍正常值的上限)氨基轉移酶升高時就必須停藥。而标準的IFN-α用于輔助治療黑色素瘤則需要持續整整1 年，包括劑量為每天2000萬IU，每周5 次，共計4周的誘導治療，以及每天1000萬IU/m²，每周3次，共計1個月的治療。大部分的患者都無法完成該治療方案。大部分患者都會發生氨基轉移酶升高，其中14%～29%都會發生3 級以上的氨基轉移酶升高。IFN-α的劑量必須在3 級氨基轉移酶升高時就暫停，并且在後面的治療中減量，從而使治療能夠持續進行。IFN-α所導緻肝髒不良反應的機制可能是其誘導了下遊的細胞因子信号，從而産生一系列細胞因子和白介素的相互作用導緻毒性。

在接受高劑量的IL-2(每次60萬IU靜脈注射，每8小時一次，共計15次)治療的患者中，肝髒功能檢測幾乎都會異常，其中有40%會出現3級(5倍的正常值上限)以上的氨基轉移酶升高，20%會出現5～10倍或更高的膽紅素升高。IL-2 治療一般不需要中斷，除非出現3 級以上的氨基轉移酶升高，即使伴有顯著膽紅素升高也是如此。肝髒的合成功能下降會導緻白蛋白和凝血因子的減少，從而導緻凝血病。在絕大部分IL-2 導緻的肝髒毒性患者中，停藥就能好轉。在IL-2治療的患者中很少有肝髒活檢，因為大部分不用治療就能好轉。在一個病例報道中發生了急性的多竈性肝炎伴壞死和急性膽管周圍炎。IL-2所導緻的人類的肝髒毒性主要表現為膽汁郁積症，而不是細胞毒性，在齧齒類動物，IL-2 則主要表現為細胞毒性。IL-2導緻的肝髒毒性的可能機制包括IL-2給藥後産生的細胞因子導緻毛細血管滲漏和膽汁淤積，從而導緻内皮細胞損傷，以及活化的淋巴細胞對肝細胞的直接影響。IL-2導緻的肝髒毒性和其他的免疫藥物是不一樣的，因為其可以完全地逆轉。

對于新的免疫治療藥物，如伊匹單抗、tremelimumab、納武單抗、帕博利珠單抗，肝炎是非常少見的。在任何劑量的治療之前都必須檢測肝髒功能，并且不能出現毒性超過2級以上的氨基轉移酶升高。伊匹單抗、tremelimumab 都是針對CTLA-4靶點的藥物。伊匹單抗是FDA批準的用于轉移性黑色素瘤的藥物，其劑量為每次3mg/kg，每3周重複一次，共計4次。在這個劑量下，之前的關鍵性研究結果提示：2%的患者會發生嚴重的、威脅生命的緻死性肝炎。而tremelimumab 會有1%的概率發生嚴重的肝髒毒性。肝髒毒性多發生在第一次給藥後的8～12 周，但是可以發生在給藥後的任何時候。隻有少數的病例做了影像學和病理學的研究。影像學研究顯示肝髒正常，或者輕度的肝大、門靜脈周圍水腫、門靜脈周圍淋巴結病變。病理學研究則提示肝髒細胞損傷(急性肝炎型)或膽管損傷(膽管型)。伊匹單抗所導緻的肝炎的組織學改變與急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎非常類似，而且幾乎無法區分。伊匹單抗的再次治療會導緻肝炎的迅速複發，因此需要避免再次給藥。而作用于PD-1/PD-L1通路的藥物在這種情況下用藥的安全性現在則不太清楚。肝炎通常表現為無症狀的氨基轉移酶升高，伴或者不伴有膽紅素的升高，可以伴有發熱。當伊匹單抗和其他藥物聯合使用時，肝炎的發生率會明顯升高，而且可能是劑量限制性毒性。例如，在既往的研究中，伊匹單抗聯合達卡巴嗪時，有20%的患者會發生嚴重的肝髒毒性，而且伊匹單抗通常需要減量。同樣的，伊匹單抗聯合威羅菲尼時肝髒毒性的發生率也會明顯升高，使得聯合用藥無法繼續進行。納武單抗、帕博利珠單抗都會導緻肝炎，但是發生的概率要小很多，需要治療的肝炎發生率也更低，對治療也更有效。免疫治療藥物所導緻的肝炎必須和其他原因導緻的肝炎相鑒别，尤其是病毒性肝炎和其他的肝功能障礙。免疫治療藥物所導緻的肝炎可以用激素治療，如果是激素抵抗型，則可考慮使用基因泰克公司生産的麥考酚酯。由于肝髒毒性的風險，應避免使用英利西單抗。肝炎的治療時間較長，有時會長達數月之久。

未完待續……

五、腹瀉/結腸炎

六、内分泌不良反應

七、眼睛的不良反應

八、神經系統的不良反應

九、肺髒的不良反應

十、其他的髒器

十一、伊匹單抗和納武單抗的聯合治療

科學出版社賽醫學（sci_med）

科學出版社醫藥衛生分社訂閱号

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!