“群英荟——淋巴瘤診療研究解讀系列會”是為中青年血液科醫生打造的專屬學術交流平台，通過精讀淋巴瘤領域有影響力的研究文獻、讨論淋巴瘤診療熱點話題，共同探索并總結淋巴瘤的優化診療策略，以提升中國淋巴瘤患者的生存率。

本期由福建醫科大學附屬協和醫院許貞書教授、北京大學人民醫院楊申淼教授擔任大會主席，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院趙曙教授和中南大學湘雅醫院傅敢教授為大家解讀慢性淋巴細胞性白血病（CLL）治療相關的前沿文獻，并邀請上海長征醫院姜華教授、浙江大學附屬第一醫院楊敏教授、安徽省第二人民醫院許力教授和廈門大學附屬第一醫院李志峰教授參與交流讨論，現将本期會議精彩内容整理如下。

文獻精讀（一）

伊布替尼聯合奧妥珠單抗治療初治CLL患者的有效性和安全性

趙曙教授分享了Advances in Hematology發表的一篇題目為“Ibrutinib plus Obinutuzumab as Frontline Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia Is Associated with a Lower Rate of Infusion-Related Reactions and with Sustained Remissions after Ibrutinib Discontinuation: A Single-Arm, Open-Label, Phase 1b/2 Clinical Trial NCT0231576（伊布替尼 奧妥珠單抗一線治療CLL，與較低的輸液相關反應（IRR）率和伊布替尼停藥後持續緩解相關：單臂，開放标簽，1b/2期臨床試驗NCT0231576）”的文章^[1]。該研究評估了伊布替尼 奧妥珠單抗（IG方案）聯合治療初治CLL的安全性與有效性，并評估了持續完全緩解（CR）患者治療3年後停用伊布替尼患者的進展情況。

研究設計

該研究共納入32例初治CLL成人患者，中位年齡為66歲（IQR 59-73），ECOG評分＜2，6%的評估患者（n=2）17p缺失。所有患者均接受IG方案治療（伊布替尼：420mg/d，在抗體輸注前一小時使用；奧妥珠單抗：共6個周期[28天/周期]）直到疾病進展、不可接受的毒性或其他原因停止治療。在完成最後一次奧妥珠單抗輸注2個月後評估療效，之後每3個月随訪一次（持續9個月），再之後每6個月随訪一次，直到研究結束。研究的主要終點為總緩解率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS）、無治療生存期(TFS)、總生存期(OS)、微小殘留病變(MRD)等。

研究結果

中位随訪時間35.5個月（95%CI 26-41）時，所有接受治療的患者均達到客觀緩解，ORR為100%，9例患者（28%）獲得CR，4例患者（12.5%）在骨髓中達到微小殘留病變陰性（uMRD），整個隊列OS率為100%，尚未達到中位PFS（表1）。

表1 研究結果彙總

共13例患者（41%）停用伊布替尼，中位停藥時間35個月（95%CI 26–41），停藥後的中位随訪時間為8個月（IQR 3.5-17）。停藥後，5例（16%）CR患者均無疾病進展，8例（25%）PR患者中僅2例發生疾病進展（圖1）。停藥後至進展時間超過曆史數據(13.5個月vs.2.7個月)。

圖1 入組患者泳道圖

在安全性方面，IG方案未發現新的不良事件。在前18個月的随訪中，隻有3例患者（9%）因不良事件而停用伊布替尼，未觀察到導緻停用奧妥珠單抗的相關不良事件。最常見的不良事件（>5% CTCAE 3-4級）是中性粒細胞減少、血小闆減少和高血糖（表2）。19%的患者發生任何等級的IRR，3%的患者發生3-4級IRR（表3)，無患者因IRR而需要住院或停用奧妥珠單抗。

表2 不良事件彙總

表3 輸液相關反應

研究結論

該研究結果表明，對于拒絕或被認為不适合标準化學免疫治療的CLL患者，伊布替尼和奧妥珠單抗聯合作為一線治療安全有效，并誘導與uMRD相關的深度緩解。IG方案IRR率較低，停用伊布替尼後仍有持續緩解。

專家熱點讨論

在趙曙教授的精彩解讀後，多位專家就IG方案在CLL患者中的應用展開讨論。姜華教授與趙曙教授讨論了IG方案治療CLL的優勢問題，趙曙教授表示，從曆史數據來看，與伊布替尼單藥治療相比，聯合奧妥珠單抗治療CR或PR患者停藥後，至疾病進展時間較長，IG方案在疾病緩解時間或深度上有一定優勢。既往研究顯示伊布替尼聯合利妥昔單抗療效并沒有提高，IG方案的優勢可能得益于奧妥珠單抗抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）/抗體依賴性細胞毒性（ADCC）作用更強，并且具有更強的直接B細胞殺傷效應。另外，奧妥珠單抗聯合化藥、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、B細胞淋巴瘤2（BCl2）抑制劑等，優于與利妥昔單抗聯合。楊敏教授補充，兩藥或三藥聯合，會提高MRD陰性的比例，且既往CLL實驗數據顯示，無論采用何種方案，MRD陰性患者的PFS都要顯著高于MRD陽性的患者，但同時需注意監控感染風險增高。

文獻精讀（二）

當前CLL的治療：化學免疫療法的作用減弱

傅敢教授分享了Drugs發表的一篇題目為“Current Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: The Diminishing Role of Chemoimmunotherapy（當前CLL的治療：化學免疫療法的作用減弱）”的文章^[2]。該綜述回顧了CLL患者一線和複發/難治性治療決策的文獻，對當前CLL患者治療方案的選擇進行了探讨，發現化學免疫療法的作用逐漸減弱。

CLL的一線治療

CLL一線藥物治療的新方法包括基于BTK抑制劑的持續治療、維奈克拉聯合奧妥珠單抗的有限療程治療，均已被證明比化學免疫治療更具生存獲益。下表總結了相關的一些研究（表4）。

表4 新藥與化學免疫一線治療方案研究的比較

這些研究表明，對于大多數需要一線治療的CLL患者，靶向藥物為基礎的方法優于化療免疫療法，可提高生存率且毒性可控。然而，CLL8試驗的長期數據顯示，接受FCR方案（氟達拉濱 環磷酰胺 利妥昔單抗）的IGHV突變患者獲得了長期緩解，5年OS為86%，7年後幾乎無複發。基于此，對于發生IGHV突變而無TP53突變（del17p和/或TP53基因突變）的能夠耐受FCR的年輕fit患者，FCR是一線治療的選擇。同時随着新型抗CD20單抗奧妥珠單抗的上市，也開始探索CLL有限治療的可能性，ICLL-07 FILO研究顯示，ORR達到100%，3年PFS和OS分别為95.7%和98%。

除單一靶向藥物外，靶向藥物聯合作為一線治療正在研究中，包括二聯療法伊布替尼/維奈克拉，三聯療法包括伊布替尼/維奈克拉/奧妥珠單抗、acalabrutinib/維奈克拉/奧妥珠單抗、澤布替尼/維奈克拉/奧妥珠單抗。新的治療方法與組合可以達到更深緩解，實現短期緩解數量與遠期生存數量雙提升，提升總體生存質量。

複發/難治（R/R）CLL的治療

盡管一線治療方案非常多，仍然有一部分患者會發生進展或複發，随着複發次數增加，緩解時間縮短。下表總結了一些相關的研究數據（表5）。

表5 新藥在R/R CLL患者中的随機研究

CLL患者需要在其一生中接受多種療法。對于接受靶向藥物治療後出現疾病進展的CLL患者，尤其是接受BTK或BCL2抑制劑治療後出現耐藥或疾病進展的患者，仍需要其他新型方案治療。目前研究中的治療方案主要包括：

1. 抗CD20單抗聯合治療：利妥昔單抗聯合、奧妥珠單抗聯合

2. BTK抑制劑：澤布替尼、共價BTK抑制劑（LOXO-305）

3. 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑：Umbralisib

4. BCL2抑制劑：Lisaftoclax

5. 細胞療法和免疫療法：CD19 CAR-T細胞治療、雙特異性T細胞銜接器（BiTE）免疫療法（epcoritamab、mosunetuzumab）

對于既往使用靶向藥物治療的患者，後續藥物的治療順序高度依賴之前的治療和停止治療的原因。

• 既往使用過BTK抑制劑的患者，下一線治療決策往往取決于停用BTK抑制劑的原因；

• 以抗CD20單抗聯合維奈克拉為基礎的治療，後續治療同樣取決于臨床環境；

• 回顧性研究表明，對既往使用新藥治療的患者進行異體幹細胞移植，移植前使用新藥的數量不影響預後。

對于BTK抑制劑和維奈克拉治療後仍需要後續治療的患者，還需進一步臨床試驗研究。

專家熱點讨論

在傅敢教授的精彩解讀後，多位專家就目前CLL治療方案展開讨論。傅敢教授表示，從目前的證據來看，FCR的最佳使用人群越來越狹窄，但是FCR長期療效的循證醫學證據是充分的，所以，重要的是要把适合的、能夠從FCR方案獲益的人群篩選出來。且随着新型抗CD20單抗的出現，在所有患者中開發有時限的聯合治療十分重要，而不是依賴于無限期的靶向藥物單藥治療。楊申淼教授補充，CLL患者多在65歲以上，希望大家重視CLL患者年齡及能否耐受強化療方案。另外，MRD指導個體化治療僅在研究層面，仍不能指導臨床實踐。曾經在化學免疫治療年代，一線治療後達成不可檢出MRD的患者顯示出更好的生存數 據。但是BTK抑制劑年代到來後，MRD與反應率、完全緩解率、長期無疾病進展生存，乃至生存之間無必然相關性。比如：E1912研究中可以看到FCR組的MRD陰性率更高， 但是PFS、OS都不及伊布替尼長程治療組。不可檢出的MRD是否可以作為工具有效指導治療是未完成的工作。期待更多嚴格的臨床研究中長期随訪數據的研判。最後，許貞書教授總結，在CLL治療的新藥時代，免疫化療和小分子藥物已經是“過去時”了，現在的新藥中很重要的方案就是探索有限治療，新型抗CD20單抗奧妥珠單抗聯合維奈克拉，以及聯合BTK抑制劑的治療應該是未來的趨勢。

本期“群英荟——淋巴瘤診療研究解讀系列會”圓滿結束，下期再見！

下期預告

群英荟 | 淋巴瘤診療研究解讀系列會——第六場

群英荟 | 淋巴瘤診療研究解讀系列會——第七場

群英荟 | 淋巴瘤診療研究解讀系列會——第八場

群英荟·第1期 | 文獻精度之初始DLBCL的診療新思維

群英荟·第2期 | 文獻精讀之聚焦惰性淋巴瘤的治療

群英荟·第3期 | 文獻精讀之利妥昔單抗難治性iNHL的治療新進展

群英荟·第4期 | 文獻精讀之複發難治DLBCL的治療新進展

群英荟·第6期 | 文獻精讀之抗CD20在淋巴瘤中的應用

往期回看

參考文獻：

1.Castro J E, Lengerke-Diaz P A, Lujan J V, et al. Ibrutinib plus Obinutuzumab as Frontline Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia Is Associated with a Lower Rate of Infusion-Related Reactions and with Sustained Remissions after Ibrutinib Discontinuation: A Single-Arm, Open-Label, Phase 1b/2 Clinical Trial NCT0231576[J]. Advances in Hematology, 2022, 2022.

2.Roeker L E ,Thompson M , Mato A R .Current Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: The Diminishing Role of Chemoimmunotherapy[J]. Drugs, 2022, 82(2):133-143.

編輯：SXJ

審校：Evelyn

排版：Wenting

執行：Wenting

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