數周前召開的美國糖尿病學會第82屆年會公布了《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理專家共識（草案）》。這部在國際上具有很高權威性的指南性文件的出台引起了業界的廣泛關注，同時也讓大家再次聚焦糖尿病臨床治療理念的轉變。 近年來，随着國内外流行病學研究與幹預性臨床研究的不斷深入，人們對于2型糖尿病的病理生理進程與危害性的認識不斷深入，其防控理念與策略也在發生着實質性轉變。

　　2型糖尿病的并發症包括急性高血糖事件、微血管并發症、神經病變，以及大血管并發症等，其中大血管并發症是2型糖尿病患者緻死、緻殘的主要原因。因此，有效防治大血管并發症應該成為2型糖尿病綜合管理的核心策略。雖然高血糖是2型糖尿病最主要的特征性表現，但大量研究發現，單純降低血糖水平難以降低心血管并發症的發生風險。合理控糖、強化生活方式幹預、多重危險因素綜合防控、選擇有效的降糖藥物，應成為2型糖尿病治療的四大基石。

　　改善預後隻降糖還不夠

　　在胰島素問世之前，急性代謝紊亂是糖尿病患者的主要死亡原因。胰島素問世之後，糖尿病患者的生存狀況得到顯著改善。此後，随着雙胍類、磺脲類等多種降糖藥物的廣泛應用，因急性代謝紊亂導緻死亡的糖尿病患者逐漸減少。糖尿病患者的生存期顯著延長，動脈粥樣硬化性心血管疾病逐漸成為危害患者生命健康的主要因素。

　　發表于1979年的弗萊明翰研究用确鑿的流行病學數據證實，糖尿病與心血管病之間存在密切聯系，并将糖尿病視為心血管病的重要危險因素之一。自此之後，國内外學者一直緻力于通過嚴格控制血糖水平來改善2型糖尿病患者的大血管預後。然而，1998年發表的具有裡程碑意義的UKPDS研究卻發現，強化控制血糖水平并不能減少心肌梗死等心血管事件的發生。随後，2008年、2009年先後結束的多項研究均表明，試圖通過更嚴格的降糖治療改善心血管預後可能是徒勞的。

　　不僅如此，上述研究還提示，過于嚴格地控制血糖水平還可能因低血糖事件給患者帶來額外風險。基于上述研究結論，國内外學者逐漸認識到積極有效的降糖治療可以顯著減少急性高血糖事件與微血管并發症的發生，但難以有效改善心血管預後。

　　防治大血管并發症是核心

　　2型糖尿病患者發生心血管并發症的風險顯著高于非糖尿病患者，甚至有學者一度認為糖尿病是冠心病的等危症。既然如此，除了合理控糖之外，積極控制2型糖尿病患者各種可逆性心血管危險因素，應該有助于最大程度降低此類患者的心血管事件發生風險。

　　2008年發表的丹麥Steno-2研究結果證實了這一推測。此後，國内外指南相繼做出重要調整，推薦對2型糖尿病患者進行更嚴格的血壓管理、膽固醇管理、體重管理、控制飲食、戒煙、增加運動。這些措施的推進對于有效降低2型糖尿病患者的心血管事件發生風險發揮了積極作用。

　　與此同時，很多學者認為，2型糖尿病與心血管并發症之間的關系可能有别于高血壓、高膽固醇血症。後兩者不僅是動脈粥樣硬化性心血管病的獨立危險因素，也是其直接的緻病因素，因此嚴格控制血壓與膽固醇水平可以有效降低心血管事件風險。然而，2型糖尿病與心血管病之間可能是“共同土壤”關系，而非緻病因素，因此降低血糖難以對心血管疾病的病理生理進程産生根本性影響。強化生活方式幹預（特别是體重管理）不僅有助于降低血糖水平，還能對血壓、血脂産生有益影響，并可能從根本上觸動2型糖尿病與動脈粥樣硬化性心血管疾病的共同病理生理機制（例如胰島素抵抗、氧化應激、亞臨床性炎症反應等），從而減少心血管疾病的發生。

　　新藥物帶來轉折

　　2008年12月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了降糖藥物企業規範，要求降糖新藥上市前必須進行心血管疾病風險評估，同時要求此類研究的終點應為心血管事件死亡、心肌梗死與卒中所組成的複合終點。研究期限應達到3~5年，受試者應為具有心血管高危因素的糖尿病患者，且須保證足夠的終點事件數量。

　　此後，國外學者先後開展了數十項關于降糖藥物心血管效應的随機化臨床對照試驗。結束于2015年的EMPA-REG OUTCOME試驗是一項具有劃時代意義的臨床研究。該研究以确診心血管疾病的2型糖尿病患者為研究對象。結果顯示，在常規治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列淨可以使全因死亡率降低32%，使心血管死亡率降低38%。這是首項被證實能夠降低心血管事件風險的降糖藥物試驗。

　　于2016年結束的LEADER研究結果顯示，在常規治療基礎上加用利拉魯肽可以顯著降低2型糖尿病患者主要複合終點事件發生率。這一研究使得利拉魯肽成為繼恩格列淨之後第二種被随機化臨床試驗證實能夠産生心血管獲益的降糖藥物。這兩項重磅研究的完成，标志着2型糖尿病的藥物治療進入了全新時期。

　　此後數年，先後結束的多項研究從不同側面證實，對于合并心血管疾病、慢性腎病及其危險因素的2型糖尿病患者，應用新型降糖藥物可以顯著改善受試者的心血管與腎髒結局。需要指出的是，在上述研究中，各種新型降糖藥物的獲益均不是通過降低血糖水平實現的，而是源自降糖之外的作用。

　　新證據催生新指南

　　2019年以後，基于上述新的研究證據，多部國際指南陸續做出重要修訂。例如，2019年頒布的《歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南》，2021年頒布的《歐洲心血管病預防指南》，均推薦将GLP-1受體激動劑或（和）SGLT-2抑制劑作為合并心血管疾病、慢性腎病及其高危因素的2型糖尿病患者的首選降糖藥物。二甲雙胍的傳統一線地位受到強烈沖擊。

　　2021年年底頒布的《2022版美國糖尿病診療标準》同樣做出了相似的推薦建議。數周前召開的美國糖尿病學會第82屆年會，公布了《ADA/ EASD 2型糖尿病高血糖管理專家共識（草案）》。這部在國際上具有很高權威性的指南性文件，進一步肯定了SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動劑的臨床地位。即便在不合并心腎疾病及其高危因素的2型糖尿病患者中，這兩類藥物也被賦予了非常重要的地位。長期穩居一線地位的二甲雙胍，則僅作為一種“中至高效”的降糖藥物被推薦用于降低血糖，未被視為具有心、腎保護作用的藥物。做出這些調整的證據基礎是近年來陸續發表的多項大型随機化臨床試驗研究。

　　概括地講，經過長達百年的探索，2型糖尿病的管理策略已從以降低血糖為中心，轉變為以減少靶器官損害、改善患者臨床預後為中心，真正實現了曆史性的轉折。這些新治療理念的形成，對于最大限度減少2型糖尿病患者臨床并發症的發生，改善遠期預後與生存質量，必将起到積極促進作用。

　　文：河北省人民醫院教授 郭藝芳

　　編輯：于夢非 王建影

　　校對：馬楊

　　審核：管仲瑤 徐秉楠

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