在《什麼是酒精性肝病》講過，酒精性肝病根據患者肝損傷程度的不同分為4種類型，前文已經介紹了脂肪肝和肝炎，本文就詳細介紹第3種類型——肝纖維化的相關醫學知識。

纖維化（HF）是指肝細胞被反複破壞後再生、肝細胞外基質（即膠原、糖蛋白和蛋白多搪等）的彌漫性過度沉積與異常分布，是肝髒對慢性損傷的病理性修複反應，是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病預後的重要環節。

肝纖維化進一步發展可引起肝小葉結構紊亂，肝細胞結節性再生，形成假小葉結構即肝硬化，臨床上可見肝功能減退和門靜脈高壓症表現。肝纖維化在組織學上是可逆的，如果在此期間給予積極治療，仍可逆轉。而肝硬化逆轉較為困難，雖然仍有少部分可逆轉，但是預後相對較差。

臨床上有多種評分系統對肝纖維化進行分期，用來評估肝纖維化的程度，其中IsHAk評分系統目前認為反應肝纖維化變化最敏感，也最常用。

Ishak評分系統對肝纖維化分期表述如下 ：

0期：無纖維化；

1期：有些彙管區纖維化±無纖維間隔

2期：多數彙管區纖維化±1條纖維間隔；

3期：多數彙管區纖維化，2~3條纖維間隔；

4期：彙管區纖維化伴明顯彙管-彙管橋接纖維化，4條以上纖維間隔；

5期：明顯彙管-彙管橋接纖維化/彙管-中央橋接纖維化，1~3個假小葉；

6期：超過3個假小葉。

肝纖維化是肝髒長期損傷、修複過程中産生的病理現象。慢性肝病進程若未能被有效控制，可能進展為肝纖維化。引起肝纖維化常見的疾病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽汁淤積、自身免疫性肝病等。

1、病毒性肝炎

病毒性肝炎是我國肝纖維化最重要的病因，其中以乙型肝炎最常見，丙型肝炎次之。從病毒性肝炎發展為肝纖維化，短可至數月，長可達數十年。甲型肝炎、戊型肝炎一般不會出現肝纖維化。

2、酒精攝入

酒精可損傷肝細胞，長期大量飲酒可使肝髒出現脂肪變性及纖維化。此外，需要注意的是，與男性相比，女性飲酒更容易發生酒精性肝病，繼而進展為肝纖維化。

3、免疫性疾病

自身免疫性肝病以及累及肝髒的各種風濕免疫性疾病若未進行積極有效的治療，病情遷延不愈，會對肝髒造成長期的損害，并演變為肝纖維化。

4、循環障礙

慢性心功能不全、縮窄性心包炎、肝靜脈或下腔靜脈阻塞等疾病可影響肝髒内血液回流至心髒，而導緻長期的肝淤血，最終引起肝細胞變性及纖維化。

5、藥物或化學毒物

肝髒損害是藥物最常見的不良反應之一，未定期監測肝功能而長期使用損傷肝髒的藥物，可引起肝細胞的慢性損傷及纖維化。

很多化學毒物也可引起肝髒損傷，如四氯化碳、砷、磷等，由于生活環境及工作中長期接觸這些毒物，缺乏防護，也會引起肝纖維化。

6、膽汁淤積

任何原因（如先天性疾病、腫瘤、寄生蟲病等）引起肝内、外膽道梗阻，都會引起持續的膽汁淤積，并損傷肝細胞，最終引起肝纖維化。

7、寄生蟲感染

血吸蟲病的疫情已經得到了很好的控制，但在南方依然存在，血吸蟲蟲卵被肝内的巨噬細胞吞噬後，會演變為成纖維細胞，繼而在肝内形成纖維性結節，引起肝纖維化。

華支睾吸蟲（肝吸蟲）寄生在肝内、外的膽管中，堵塞膽道系統，引起膽汁淤積，最終引起肝纖維化，而華支睾吸蟲寄生引起的炎症遷延不愈，也可進展為肝纖維化。

8、遺傳和代謝性疾病

由于遺傳或先天的酶缺陷，可導緻某些代謝産物無法被及時清除，而沉積于肝髒，引起肝細胞壞死，久而久之引起肝纖維化。此類疾病常見的有肝豆狀核變性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。

9、營養障礙

長期營養不良或營養不均衡、肥胖、糖尿病等因素可導緻脂肪肝，如未控制，則可進展為肝纖維化。

肝纖維化的症狀與原發疾病以及肝髒當前狀況密切相關。輕度肝纖維化患者可能無任何症狀。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油膩、右上腹不适等表現。

肝纖維化患者的肝功能異常程度相對于肝硬化較低，患者往往可能沒有明顯的異常表現。一般僅在肝髒負擔加重時，例如飽食後、酒後、勞累及原發病加重時，才會間歇性出現症狀。具體可表現為乏力、食欲減退、厭油膩、右上腹不适。

根據原發疾病的不同，有的患者可出現黃疸，嚴重時還會出現蜘蛛痣、牙龈出血等症狀。

肝纖維化相關的查體以腹部查體為主。

（一）查體

1、視診

原發肝病較重，或肝功能嚴重降低時，肉眼可觀察到黃疸、蜘蛛痣、肝掌等異常表現；門靜脈高壓後，腹壁的靜脈會出現曲張，外觀呈迂曲的表現。

2、觸診

醫生會進行肝髒、膽囊、脾髒觸診，初步判斷是否存在肝髒腫大、觸痛、肝髒變硬、膽囊病變、脾大等異常。

3、叩診

判斷肝髒的大小，若肝髒存在炎症等病變時，還可能出現肝區叩擊痛。

（二）實驗室檢查

目前缺乏特異性的肝纖維化血生化指标，單一的指标對肝纖維化的評估作用有限，而采用多項檢測并評估，有助于提高診斷價值，但存在一定局限性。目前，較簡單且有臨床應用價值的檢查主要有以下幾種：

1、血常規檢查

檢查白蛋白、血清總蛋白、血小闆等指标是否正常。

2、凝血功能檢查

包括部分凝血活酶時間或凝血酶原時間檢查。

3、肝功能檢查

檢查谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶等指标。

4、肝纖四項檢查

檢查血清HA（透明質酸）、PCⅢ（Ⅲ型前膠原）、Ⅳ－C（Ⅳ型膠原）、LN（層粘連蛋白）。

5、APRI評分

APRI=(AST/ULN)×100/PLT，其中AST為天門冬氨酸轉氨酶，ULN為AST正常值上限，PLT為血小闆計數（單位為109/L）。本評估用于丙肝患者，且對乙肝患者價值不高。若APRI≥2，則提示可能發生肝硬化，而APRI＜1則可排除肝硬化。

6、FIB-4指數

FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT的平方根)，其中ALT為丙氨酸轉氨酶。本評估用于乙肝患者。FIB-4＜1.45，提示可能無明顯肝纖維化，或隻有輕微的纖維化，若FIB-4＞3.25，則意味着纖維化較為嚴重。

（三）影像學檢查

1、超聲

用于肝髒疾病篩查，對肝纖維化的診斷缺乏臨床實用性，超聲造影對肝纖維化的診斷有一定價值，但僅限于重度肝纖維化、肝硬化及肝髒占位性病變的診斷。

2、CT和磁共振成像

CT和磁共振成像（MRI）的平掃和增強掃描雖然可以觀察肝髒的形态改變，但對早期纖維化的評估意義不大，對肝硬化及肝髒占位性病變有較大的價值。

3、瞬時彈性成像

瞬時彈性成像（TE），是一種新的無創性診斷肝纖維化技術，準确度高，通過測定肝髒的彈性評估纖維化的程度。

肝髒炎症和膽紅素水平可影響檢查結果，因此，患者應在血清膽紅素 ≤51mol/L時 , 空腹或餐後3h接受檢查 , 酗酒者應戒酒1周後接受檢查。

（四）病理學檢查

肝穿刺病理學檢查

病理學檢查是肝纖維化診斷的金标準，但其具有很多缺陷。

首先，肝穿刺是有創檢查，約0.3%的患者穿刺後會發生嚴重的并發症。此外，很多疾病導緻的肝纖維化在肝髒中分布不均，例如非酒精性脂肪性肝炎的纖維化不均勻性較高，因此若肝髒穿刺未穿刺到纖維化的部位，結果往往會出現錯誤。

肝纖維化尚沒有特異的臨床診斷手段，影像學檢查包括B超、CT和肝髒超聲波測定可以提供這方面的線索，APRI評分、FIB-4指數可提供診斷依據，肝纖維化四項檢查（簡稱肝纖四項）因為受到肝髒的炎症影響較大，因此特異性不高，僅供臨床參考。肝纖四項檢查意義介紹如下：

1、HA（透明質酸）

為基質成分之一，由間質細胞合成，可較準确靈敏地反映肝内已生成的纖維量及肝細胞受損狀況，有認為本指标較之肝活檢更能完整反映出病肝全貌，是肝纖維化和肝硬變的敏感指标。

（1）血清HA在急肝、慢遷肝時輕度升高，慢活肝時顯著升高，肝硬化時極度升高。

（2）肝硬化患者血清HA極度升高。

（3） HA水平與血清膽紅素、SGPT（血清谷丙轉氨酶）、γ-球蛋白呈正相關。

（4）與血清白蛋白、凝血酶原時間呈負相關。

（5）故血清HA水平是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖維化的定量指标。

（6）對慢遷肝與慢活肝的鑒别診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無差别，而慢活肝的升高明顯。

（7）有助于估價肝病發展趨勢，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化發展中，血清HA逐步并優于其他肝硬化診斷指标等。

2、PCⅢ（Ⅲ型前膠原）

反映肝内Ⅲ型膠原合成，血清含量與肝纖程度一緻，并與血清γ－球蛋白水平明顯相關。PCⅢ與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異性。其他器官纖維化時，PCⅢ也升高。持續PCⅢ升高的慢性肝炎患者提示病情向肝硬變形成發展，而PCⅢ降至正常可預示病情緩解。說明PCⅢ不僅在肝纖維化早期診斷上有價值，在慢性肝病的預後判斷上也有意義。

血清PCⅢ水平與肝纖維化病變程度呈密切相關，反映肝纖維合成狀況和炎症活動性，早期即顯著升高，而陳舊性肝硬化和部分晚期肝硬變、肝萎縮患者血清PCⅢ不一定增高。

3、Ⅳ－C（Ⅳ型膠原）

為構成基底膜的主要成分，反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖的早期标志之一。

（1）在肝纖維化時出現最早，适合于肝纖維化的早期診斷。

（2）能反映肝纖維化程度，随着慢性肝炎→肝硬化→肝癌病程演變，Ⅳ-C膠原在血清含量逐步升高。

（3）對重症肝炎和酒精性肝炎也顯高值。

（4）是藥物療效和預後觀察重要依據，血清Ⅳ-C水平與肝組織學的改變完全一緻。

（5）在與基底膜相關疾病可出現Ⅳ-C水平的異常，如甲狀腺機能亢進，中晚期糖尿病、硬皮病等。

4、LN（層粘連蛋白）

為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關，慢活肝和肝硬變及原發性肝癌時明顯增高。LN也可以反映肝纖維化的進展與嚴重程度。另外，LN水平越高，肝硬變患者的食管靜脈曲張越明顯。

（1）反映肝纖維化正常肝髒間質含少量LN，在肝纖維化和肝硬化時，肌成纖維細胞增多→大量合成和分泌膠原、LN等間質成分→形成完整的基底膜（肝窦毛細血管化）。肝窦毛細血管硬化是肝硬化的特征性病理改變。LN與纖維化程度和門脈高壓正相關，纖維化後期升高尤為顯著。

（2）與腫瘤浸潤、轉移有關癌症轉移首先要突破基底膜，因此LN與腫瘤浸潤轉移有關。大部分腫瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌顯著。

（3）與基底膜相關疾病有關如先兆子痫孕婦血清較正常妊娠者顯著升高，提示可能與腎小球及胎盤螺旋動脈損傷有關。血清LN與糖尿病、腎小球硬化等疾病有關。

肝纖維化與肝硬化鑒别：

肝硬化是肝纖維化進展後的階段，與肝纖維化相比，肝硬化難以逆轉，而且可能進展為肝癌或肝功能衰竭，威脅生命。由于肝硬化的病變更為明顯，因此通過上述的影像學檢查、病理檢查更容易發現，因此不難鑒别。

目前還沒有特異有效的抗肝纖維化治療方法，治療主要目的是阻止肝髒損傷，從而阻滞甚至逆轉肝纖維化進一步進展為肝硬化的進程。治療方法主要分為針對原發病治療和抗纖維化治療兩方面。

（一）積極治療原發病

肝纖維化是繼發于各種慢性肝病的病理狀态，各原發病急性加重時往往會對肝細胞造成嚴重的損害，加快肝纖維化的進程，因此要積極應對、治療。

病毒性肝炎患者應積極進行抗病毒治療。

（二）一般治療

肝纖維化的一般治療包括各種減輕肝髒負擔、減少肝細胞損傷的非藥物治療措施，具體如下。

1、控制飲食

暴飲暴食、嚴重的偏食會加重肝髒負擔，不利于肝纖維化的恢複。飲食應均衡營養，平衡搭配肉類、豆制品、菌類、蔬菜、水果、粗糧、細糧等食材，少食多餐。

2、适量運動

結合飲食控制來有效控制體重，可改善肝髒脂肪變性。應注意運動不宜過于劇烈，否則也會對肝髒造成負擔。

3、禁酒

無論是否為酒精性肝病，都應嚴格禁酒。

4、謹慎服用藥物及保健品

大部分藥物和保健品都經肝髒代謝。因患病必須用藥時，應遵守醫囑用藥，并了解藥物的肝損害情況。

避免使用保健品。

（三）抗纖維化藥物治療

目前尚無明确的抗纖維化治療方法，一些常用的保肝藥物也有一定的抗纖維化作用，包括如下幾類。

1、甘草酸類制劑

甘草酸類制劑具有類似糖皮質激素樣的抗炎作用，但無抑制免疫、影響糖脂代謝及内分泌等不良反應，可以減輕肝髒的炎症，改善纖維化，已應用于臨床多年，代表藥物有甘草酸二铵、異甘草酸鎂等。

2、異甘草酸鎂

靜脈滴注使用。長期應用後可能出現血壓上升、低血鉀、水鈉潴留、水腫、體重增加等不良反應，另外少數患者可有心悸、頭暈、皮疹、嘔吐等症狀。

嚴重低鉀血症、高鈉血症、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭的患者禁用。

3、水飛薊素

提取自植物--水飛薊，具有抗氧化活性；可使受損傷的肝細胞蛋白質的合成以及磷脂代謝正常化；對多種毒素具有抗毒作用；還可增強肝細胞的修複能力和再生能力。

本藥通過口服給藥。不良反應輕微，個别患者可發生輕度腹瀉。

4、奧貝膽酸

奧貝膽酸有利膽和肝細胞保護作用，可用于膽汁淤積性肝硬化的治療，還可增加胰島素敏感性，調節脂肪代謝，發揮抗炎和抗纖維化作用。有臨床試驗發現，奧貝膽酸可明顯減輕非酒精性脂肪性肝炎的肝纖維化。

本藥通過口服給藥。不良反應有皮膚瘙癢、乏力、腹痛等不适、皮疹、口咽部疼痛、頭暈、便秘、關節痛、甲狀腺功能異常和濕疹，

完全性腸梗阻患者禁用。

5、多烯磷脂酰膽堿

具有抗氧化和抗纖維化的雙重作用，對酒精性肝病所緻的肝纖維化有較好的療效。

可通過口服或靜脈滴注給藥。在大劑量服用時偶爾會出現胃腸道功能紊亂，例如胃部不适、軟便和腹瀉。

對大豆制劑、磷脂酰膽堿過敏者禁用。

（四）中醫治療

中醫對肝纖維化的治療需要辨證施治。

部分中成藥報道有一定的抗肝纖維化作用，如扶正化瘀膠囊（片）、安絡化纖丸、複方鼈甲軟肝片等。

由于部分藥物可能會加重肝髒負擔，因此在選用藥物時需謹慎，患者需在正規中醫院進行診治後，嚴格遵醫囑使用藥物。

肝纖維化的并發症就是肝硬化。是由于肝纖維化未得到有效控制，進展而成。

肝硬化可由各種原因引起，是以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節為組織學特征的慢性肝病，呈進行性發展，在這一階段，慢性肝病的病程已難以逆轉。

臨床上以門靜脈高壓和肝功能減退為特征，最終可并發上消化道大出血、肝性腦病、繼發感染、肝癌等病，緻人死亡。

肝纖維化無法自愈，也很難治愈。

不同患者肝纖維化的預後差别很大，主要取決于原發疾病是否可以得到有效控制。

若經過規範治療，病因被去除（如脂肪肝逆轉、病毒被根除、停用肝毒性藥物等），則肝纖維化病情可長期保持穩定，甚至逆轉。

若患者慢性肝損傷持續存在，病情逐漸進展，數年至數十年後可進展為肝硬化，最終導緻死亡。

（一）預防

由于肝纖維化的病因多種多樣，主要是預防原發病的發生，一旦患病，應盡早積極治療，避免進展至肝纖維化。

（二）病情監測

1、療程不短于12個月。肝纖維化的發生、發展是一個漫長的過程，治療同樣需要很長時間，因此抗纖維化藥物的治療和觀察療程不短于12個月。在治療期間，複診的時間由醫生根據實際情況而定，應嚴格遵醫囑執行。

2、密切留意病情變化，一旦原有症狀出現頻率增加和（或）程度加重，或出現新的症狀，都預示着疾病出現進展，應盡快就醫。

3、定期複查。即使無病情變化，也應嚴格遵醫囑定期于醫院複查肝功能及其他相關檢查。

4、避免肝損害。患者需格外注意避免飲酒、避免應用有明确肝損害的藥物或保健品等。

1、慢性肝病患者應定期去醫院複診，以明确肝髒損害是否有進展，有利于早期發現肝纖維化。

2、無論任何原因，出現右上腹不适、食欲降低（尤其是厭食油膩）、乏力、黃疸等與肝髒疾病相關的表現，都應該盡快去醫院就診。

就診科室：如原發病明确的情況下，可根據病因就診相關科室，包括感染科、普外科或肝膽外科或風濕免疫科等；如因原因不明的肝髒不适以及消化不良症狀就診，可先就診于消化内科。

總結：肝纖維化是繼發于各種慢性肝病的病理狀态，是肝髒結締組織異常增生的病理過程，是慢性肝病向肝硬化進展的關鍵步驟。臨床表現除了有原發病相關的症狀外，還有共同的特點，如乏力、食欲降低、厭油膩、肝區不适等。肝纖維化的預後取決于能否阻滞或逆轉其向肝硬化進展的進程。早發現早治療，則肝纖維化病情可長期保持穩定，甚至逆轉。

特别說明：本文主要内容整理自《内科學》、《肝纖維化診斷及治療共識（2019）》，僅作醫學科普學習，不做臨床醫療使用，如果患有相關疾病，請盡快到醫院請醫生診治。

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