前文講到了關于氧化和抗氧化的關系，以及兩者在氧化應激反應中的博弈關系，我們初步了解到了抗氧化與機體疾病與健康的重要聯系。同時，我們對于體内外的各種抗氧化劑有了一個初步的了解，但各種物質相應的作用機制及其功能尚未做介紹。本文将繼續介紹相關的抗氧化劑對機體的作用機制，探讨其可否作為生物學标記物對于疾病預測、診斷、治療、預後分析發揮價值。

作者：Tsai

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抗氧化劑的定義和功能

1995年，Hailliwell等學者将抗氧化劑定義為“與可氧化的底物相比，以較低濃度存在時能顯著延遲或抑制該底物氧化的任何化合物”，随後又在2007年被改為“任何可延遲、阻止或消除靶分子氧化損傷的物質”。同年，Khlebnikov等學者将其定義為“任何直接清除活性氧（ROS）或間接上調抗氧化防禦或抑制ROS産生的物質”。作為抗氧化劑的化合物需在清除自由基後通過分子内氫鍵進一步氧化形成穩定的新自由基。抗氧化劑對于平衡自由基産生，調節氧化應激反應具有重要作用。

抗氧化系統可分為兩種類型，包括防禦和修複兩個方面。第一類用以對抗氧化損傷，可阻止ROS的生成，也可以阻止、捕獲已形成的自由基，其存在于體液和膜細胞室中，可為酶促和非酶促型；第二類以修複為主，在受損的生物分子聚集改變細胞代謝之前對其進行清除。修複系統的幹預包括通過特定的酶修複氧化損傷的核酸，通過蛋白水解系統去除氧化蛋白，以及通過磷脂酶修複氧化脂質。

抗氧化劑的分類

➤内源性和外源性抗氧化劑

抗氧劑的分類多樣，按照抗氧化防禦的來源，可将其分為内源性和外源性（圖1）。内源性抗氧化劑對于細胞氧化還原穩态的維持最為關鍵，包括抗氧化酶（超氧化物歧化酶[SOD]、過氧化氫酶[CAT]、谷胱甘肽過氧化物酶[GPx]）、谷胱甘肽[GSH]等非酶化合物、蛋白質（鐵蛋白、轉鐵蛋白、銅藍蛋白、白蛋白）和低分子量清除劑（如尿酸[UA]、輔酶Q和硫辛酸）等。外源性抗氧化劑主要來自于蔬菜水果及膳食補充劑，包括維生素A和E、類胡蘿蔔素和酚類物質。為細胞提供外源性抗氧化劑有助于減慢内源性抗氧化劑的吸收，保持細胞總體“抗氧化潛力”，或降低不能被内源性抗氧化劑滅活的氧化應激，但其機制仍存在争議。

此外，用于食品防腐的合成抗氧劑，如沒食子酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯，可作為自由基鍊式反應抑制劑、金屬螯合劑、氧化酶抑制劑和抗氧化酶輔助因子。

➤按抗氧化防禦的反應水平分

其中按照抗氧化反應的過程可将抗氧化劑分為兩級。“第一道防線”主要為酶促抗氧化系統，包括消耗O_2-∙的SOD、分解H₂O₂的CAT、GPx。“第二道防線”主要以還原性硫醇和低分子量抗氧化劑為代表。其中低分子量抗氧化劑範圍較廣，可直接到達受氧化攻擊影響的細胞的特定位置，包括膳食成分、水溶性和脂溶性物質（維生素A、C、E、多酚等）、代謝化合物（UA、維生素C和還原型GSH）。

➤酶類和非酶類抗氧化劑

生物體中的氧化基本上由氧化還原酶介導，但也存在非酶促過程的自由基脂質自氧化。在此過程中，根據氧化反應對酶的依賴性，可将生物抗氧化劑分為酶類和非酶類氧化劑。其中，酶類抗氧化劑按其對自由基的防禦水平可進一步分為一級和二級酶（圖1）。一級酶可防止自由基的形成或中和自由基；二級酶不直接中和自由基，但對其他内源性抗氧化劑具有輔助作用（表1）。

圖1 天然抗氧化劑的分類（綠色表示外源性抗氧化劑，黃色表示内源性抗氧化劑）

[Pietta, 2000；Ratnam et al., 2006；Godman et al., 2011]

表1 一級和二級酶類抗氧化劑的分類及作用機制

縮寫：H₂O₂，過氧化氫；NADPH，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；O_2-∙，超氧陰離子。

➤脂溶性和水溶性

根據其溶解度，水溶性抗氧化劑包括黃酮類化合物、維生素C、UA、GHS，脂溶性包括類胡蘿蔔素、維生素E、抗壞血酸棕榈酸酯/硬脂酸酯。

抗氧化劑的作用機制

抗氧化劑可在自由基氧化過程的不同步驟（起始、傳播和鍊終止）中起作用，同種抗氧化劑可能存在多種作用機制（表2）。

表2 抗氧化系統的作用機制

預防性抗氧化劑通過消耗氧分子或降低其局部濃度、或去除促氧化的金屬離子來抑制過氧化。具有消耗ROS作用的酶（如SOD、CAT和GPx）也具有預防作用，且不會随反應而消耗；而破壞鍊的抗氧化劑、單線态氧（1O₂）淬滅劑和金屬螯合劑在發揮其保護作用的同時會被消耗。

一級抗氧化劑指能清除自由基的斷鍊抗氧化劑，而二級抗氧化劑包括1O₂猝滅劑、産生非自由基的過氧化物分解劑、金屬螯合劑、氧化酶（如脂氧合酶）抑制劑或紫外線吸收劑。二級抗氧化劑可與一級抗氧化劑結合，并通過以下可能機制産生協同作用：

·通過創造酸性環境來穩定一級抗氧化劑

·通過供氫來再生一級抗氧化劑

·螯合促氧化過渡金屬陽離子

·猝滅氧分子

抗氧化劑在氧化應激中的作用

下文将介紹内源性和外源性抗氧化劑的主要類型、作用機制及功能（表3、4）。然而，對于抗氧化劑的相關問題仍值得重視：

① 人工合成的抗氧化劑與天然抗氧化劑效果一樣嗎？

天然和合成抗氧劑的結構組成及功能可能存在差異，導緻兩者對于機體的效果不同。

② 抗氧化劑無毒無害？

抗氧化劑補充劑雖然會消耗ROS，但可能會幹擾免疫系統活動或負責消除受損細胞、細胞凋亡和解毒的防禦機制。此外，額外增加抗氧化劑補充劑可能會改變ROS生成和去除之間的生理平衡，從而導緻其他損傷。

③ 抗氧化劑可大量服用？

抗氧化或促氧化活性被證實為劑量依賴性。來自水果和蔬菜是抗氧化維生素含量被認為是安全的，可降低氧化應激，但高劑量的抗氧化劑補充劑可能是不安全的。此外，抗氧化劑補充劑在藥理學上存在相互作用，可影響彼此的藥物濃度及其有效性。

④ 我們隻需要抗氧化，促氧化就是惡魔嗎？

研究發現，一些促氧化劑可觸發内源性抗氧化系統，甚至可能比補充抗氧化劑更有益。如多不飽和脂肪、運動和适度飲酒等促氧化劑可能對心髒具有保護作用。

表3 内源性抗氧化劑的種類及作用

縮寫：AFMK，N（1）-乙酰基-N（2）-甲酰基-5-甲氧基氨基；AMK，（N1 -乙酰基-5-甲氧基氨基；EAE，實驗性變應性腦脊髓炎；GPx，谷胱甘肽過氧化物酶；GSH，谷胱甘肽；H₂O₂，過氧化氫；LDL，低密度脂蛋白；1O₂，單線态氧；O_2-·超氧陰離子；OH·，羟基自由基；ROS，活性氧。

表4 内源性抗氧化劑的種類及作用

縮寫：CoQ，輔酶Q；Gpx，谷胱甘肽過氧化物酶活性；GPx4，血小闆磷脂-氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶；H₂O₂，過氧化氫；LDL，低密度脂蛋白；；1O₂，單線态氧；O_2-·超氧陰離子；OH·，羟基自由基；ROS，活性氧。

總結

氧化應激是由氧化物質超過機體抗氧化能力造成的。抗氧劑的功能對于維持機體正常生理功能十分關鍵，外源性食物和營養補充劑對于抗氧化的實現具有一定的幫助，可能對于某些疾病有一定的改善及預防作用。蔬菜水果中的抗氧化劑含量豐富，健康的飲食及生活習慣也有助于保持一個健康的機體狀态。

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