——許樟榮教授的糖友課：糖尿病緩解的臨床意義（35）

許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心（原306醫院），全軍糖尿病診治中心

醫學科普中心 劉燕/崔彥 編輯

專家簡介：許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心“名醫名家”工作室首席專家，主任醫師，教授，博士生導師，國家衛生部慢病預防與控制專家委員會委員，國家心血管病專家委員會委員，國家公共衛生服務專家組成員，中華醫學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組顧問，亞洲糖尿病學會監事，糖友聯合診所首席專家，國家健康科普專家庫首批專家。

長期以來，我們都認為，糖尿病是一種終身性代謝疾病，無法根治，但其并發症可防可治。近些年，一些新的治療方法和降糖藥物的出現，臨床上可以見到一些糖尿病患者，在實施減肥手術或應用新型降糖藥物如胰升血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1R)和/或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物後，患者體重明顯下降，高血糖得到良好控制，原有的高血壓、血脂異常、脂肪肝等疾病或代謝異常也得到部分糾正或病情明顯改善。還有一部分初發病但血糖很高的2型糖尿病患者，在經過一個時期的強化胰島素治療後，高血糖控制良好，胰島功能明顯改善，停用胰島素後血糖控制良好，甚至處于正常水平。對于這類經過生活方式幹預和/或降糖藥物治療後血糖恢複正常的現象，有不同的稱謂，如糖尿病逆轉、緩解、根治等。

1. 什麼叫糖尿病緩解？

糖尿病緩解指的是2型糖尿病在某些情況下高血糖更容易控制或在減肥後緩解，也可能由于疾病、情緒障礙或與嚴重社交障礙相關的進食明顯減少而無意中減肥，體重意外下降使得停止降糖藥物治療成為可能。

例如，我的一位老領導患糖尿病多年，血糖雖然不是很高，但是一直在服用降糖藥物，空腹血糖維持在7 mmol/L、糖化血紅蛋白在7%左右。3年前，因為體檢發現有腸癌，經過手術治療後，不再服用降糖藥，血糖和糖化血紅蛋白一直在正常範圍，空腹血糖和糖化均在6以下，也就是說，糖尿病好了。

再如，英國蘇格蘭和英格蘭的49個全科醫療中心于2014年7月到2016年8月期間完成一項研究，其中23家作為強化治療組，26家作為對照組。強化組加強飲食控制，熱卡攝入量很低，約等于正常熱卡的1/2或1/3（825~853 kcal/day）；加強了運動，每天走步不超過1.5萬步。對照組是常規治療。入選該研究的306例患者的年齡20~65歲，基本上沒有或僅有非常輕度的糖尿病并發症，均未用過胰島素，約有2/3的患者不用或僅用1種降糖藥。主要觀察指标是體重（至少下降15公斤）和HbA1c（<6.5%）；次要觀察指标是生活質量指數、血脂和體力活動；其他指标是睡眠和生活質量。基線時強化組和對照組HbA1c分别為7.7%和7.5%；體重為101.0公斤和98.8公斤；BMI 35.1和34.2 kg/m2；糖尿病病程中位數是3年。觀察12個月時，體重減輕15公斤以上，強化組有36例（24%），對照組為0；糖尿病緩解率（即至少兩個月不用降糖藥且HbA1c <6.5%）：強化組68例（46%），對照組6例（4%）。體重下降的中位數，強化組是10公斤，對照組1公斤。HbA1c下降中位數：強化組是0.9%，對照組 0.1%。體重下降與糖尿病緩解率的關系如下：0~5公斤，緩解率7%；下降5~10公斤，19%；下降10~15公斤，57%；下降超過15公斤，86%。強化組148例中有109例不需要服用降糖藥（74%），對照組148例中有27例不需服用降糖藥（18%）。與對照組相比，強化組的血甘油三酯明顯下降，生活質量明顯改善；服用降壓藥的人數明顯減少于（61%對32%）。與基線時相比，12個月時強化組服用包括降糖、降壓和調脂藥在内的平均日服藥量明顯減少，由日均 5.6減少至4.8，對照組則由5.7增加到 6.5。強化組常見的副作用是便秘、容易頭痛和着涼，但程度很輕。該項研究說明，通過飲食控制和适當運動，可以達到體重下降、糖尿病緩解，部分患者可以不用或少用降糖藥、調脂藥和降壓藥。

由此可見，生活方式改變在糖尿病緩解中的重要性。

2. 如何定義糖尿病緩解？

曾有幾個術語，用于定義這種已經脫離了先前診斷為糖尿病的疾病狀态的患者，如2型糖尿病的“根治”（resolution）、“逆轉”（reversal）、“緩解”（remission）和“治愈”（cure）。最近，由美國糖尿病學會牽頭組織的國際糖尿病專家組認為，糖尿病緩解（remission）是最合适的術語。緩解這個術語既注意到糖尿病可能并不總是活動的和進展的，又說明了這種顯著的改善并不是永遠不變的，患者可能需要持續管理好自己以防止糖尿病複發，需要定期的監測。如果高血糖複發，通過監測就可以及時發現、及時幹預。緩解是腫瘤學領域廣泛使用的一個術語，定義為癌症體征和症狀的減少或消失。

2型糖尿病的病理生理學基礎是胰島素缺乏和胰島素抵抗以及其他異常，這些異常很少能通過幹預而完全恢複正常。此外，任何糖尿病緩解标準的确定是人為的，這是連續的血糖曲線上的一個切點。這個切點可能會因為人群、年齡、體重等諸多因素而有所不同，但作為診斷一種疾病狀态改變的專用術語，必須是統一的标準。專家們認為，如果采用糖尿病被“根治”，這就預示着要麼原始診斷有誤，要麼完全正常狀态已經成為永不改變。“逆轉”一詞用于描述血糖水平恢複到糖尿病診斷水平以下的過程，但不應等同于“緩解”狀态。“治愈”意味着該疾病的所有方面現在都已正常，且不會複發高血糖，也無與基礎病理生理學異常相關的危險性，并不需要進一步的臨床随訪或治療。專家們認為，“治愈”是一種希望，對2型糖尿病患者應避免使用該術語。

3. 診斷2型糖尿病緩解的血糖标準

用于糖尿病診斷或血糖管理的指标包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗的2小時血糖，以及通過連續血糖監測（CGM）測量的日平均血糖。專家意見是，HbA1c低于目前用于糖尿病初始診斷的水平即6.5%（48 mmol/mol），并穩定該水平至少3個月，而無需繼續使用降糖藥物作為主要的定義指标。HbA1c的測量方法必須标準化，有嚴格的質量保證，符合國際參考值的标準。

許多因素會影響HbA1c的測量，包括變異的血紅蛋白、不同的糖基化率或在各種疾病狀态下紅細胞存活率的改變等。因而，一些人當血糖實際升高時，HbA1c值可能正常；或者當平均血糖正常時，HbA1c值可能高。在HbA1c值可能不可靠的情況下，通過CGM測量的24小時平均葡萄糖濃度已被建議作為替代方法。CGM計算得出的糖化血紅蛋白值相當于觀察到的平均葡萄糖，被稱為估算的糖化血紅蛋白（eA1C）。在HbA1c值的準确性不确定的情況下，CGM可用于評估平均血糖和HbA1c之間的相關性，并識别正常範圍以外的情況。

另外，空腹血糖低于7.0 mmol/L的可作為緩解的替代标準。需要注意的是患者需要整個夜間禁食，必要時重複測量以保證數值可靠。在75克口服葡萄糖激發後檢測2小時血糖似乎不是一個理想的選擇，原因一是獲取血糖的複雜性增加，二是這種2小時血糖重複性很差。再則，減重外科手術可以改變口服葡萄糖的血糖反應的通常模式。

所以，專家們強烈推薦使用HbA1c<6.5%作為通常情況下最可靠、最簡單和最廣泛理解的定義标準。在某些情況下，eA1CI<6.5%或空腹血糖低于7.0 mmol/L可視為等效的替代标準。

4. 在使用降糖藥物時是否可以診斷病情緩解？

正在進行的降糖藥物治療中，是否可以診斷病情緩解是一個更複雜的問題。在某些情況下，短期使用一種或多種降糖藥物可以恢複良好的血糖控制，即使在停止使用這些藥物後，血糖水平仍能維持在接近正常水平。如果抗高血糖藥物治療繼續進行，則無法辨别是否出現藥物非依賴性緩解。隻有在所有降糖藥停用一段時間後，才能診斷病情緩解，這段時間足以排除藥物的作用，并可以評估沒有降糖藥物影響時的HbA1c值。

該标準适用于所有降糖藥物，包括具有其他作用的藥物。如繼續使用降糖藥物，那麼即使血糖水平維持在接近正常水平，也無法判斷患者的糖尿病病情是否緩解。這種情況下，臨床上不宜使用緩解一詞，因為在應用降糖藥物的情況下，是否已達到真正的緩解仍然未知。但是，一些藥物具有輕度的降糖效果，但并不屬于降糖藥物，如一些減重的、降壓的藥物，這些藥物并不是專門用來治療高血糖症的，所以在診斷糖尿病緩解時不需要停用這些藥物。

5. 診斷緩解的時間

當通過藥物或手術治療2型糖尿病時，起始時間很容易确定，臨床效果很快顯現。通過改變生活方式進行幹預時，受益的開始時間可能較慢，并且可能需要長達6個月的時間來穩定其降糖效果。有效幹預需要約3個月才能完全反映在HbA1c的變化上。考慮到這些因素，在HbA1c測試能夠可靠地評估療效之前，生活方式幹預開始後至少需要6個月的間隔。在進行更快速有效的手術幹預後，當HbA1c值穩定時，至少需要間隔3個月。當幹預是藥物治療時，或在先前藥物治療的基礎上增加生活方式或代謝手術幹預時，需要在停止任何降糖藥後至少間隔3個月。對于所有導緻病情緩解的幹預措施，建議每3個月複查HbA1c，後續每年一次HbA1c測量，以确認病情持續緩解。

6. 持續監測

糖尿病緩解是指不存在糖尿病，但仍需繼續觀察的狀态，因為高血糖症經常複發。體重增加、其他疾病引起的壓力以及β細胞功能的持續下降都可能導緻2型糖尿病的複發。HbA1c檢測或其他血糖控制措施應至少每年進行一次。需要持續關注維持健康的生活方式，并盡可能地避免使用已知可促進高血糖的藥物（尤其是糖皮質激素和某些抗精神病藥物）治療其他疾病。

即使病情緩解，糖尿病并發症如視網膜病變、腎病、神經病變和心血管疾病的風險仍然是增加的。因此，除了持續監測HbA1c外，糖尿病緩解期患者應定期進行視網膜篩查、腎功能測試、足部評估、血壓和體重測量。目前，沒有長期證據表明任何通常推薦的并發症評估都可以安全地停止。建議病情緩解的患者繼續接受積極的醫學觀察，定期檢查。

7. 哪些患者更有可能實現糖尿病緩解？

臨床上确實可以見到，一些相對年輕、肥胖、生活方式極其不良（尤其飲食無度）的糖尿病合并高血壓、血脂異常、脂肪肝的患者，在堅持飲食控制、運動和體重明顯好轉後，高血糖、高血壓、血脂異常和脂肪肝明顯好轉，有的甚至可以停用降糖降壓藥物。我本人就有這樣的病例。但是，這樣的病例隻是我國2型糖尿病患者中的很小一部分。其次，他們糖尿病病程不能太長（小于5年）、胰島B細胞分泌胰島素的功能不能太差。病程短、發病時血糖很高（例如，空腹血糖大于11 mmol/L，HbA1c大于 9%）的一部分2型糖尿病患者可以通過積極有效的胰島素強化治療而使高血糖得到控制、患者胰島B細胞分泌胰島素的功能明顯改善，從而在經過一段短時期的胰島素治療後，可以停用胰島素，僅服用甚至不服用口服降糖藥也能維持血糖正常。

通過對于糖尿病緩解的學習和讨論，我們可以認識到，一是糖尿病并不一定是終身性疾病，至少一部分2型糖尿病患者的病情并不會持續性加重，且有可能穩定乃至于恢複正常。及早地有效地生活方式幹預和積極合理的藥物治療有助于這些患者更好地安全地達到病情緩解，從而避免或減緩糖尿病并發症的發生發展。二是盡管部分糖尿病患者确實可以達到病情緩解或者長期緩解，但是，他們糖尿病的基本的病理生理異常依然存在，随着年齡的增長和生活方式的不注意，以及某些因素的作用（例如皮質醇類激素、抗精神病類藥物的使用和一些應激狀态），糖尿病可以複發。盡管糖尿病複發，但是，一段時期或若幹年的病情緩解可以使得糖尿病并發症的發生延緩或減輕。生命時間是由若幹年月組成的，給予患者一些年的病情完全緩解，就是給予患者若幹年健康的生命。三是，對于緩解期的糖尿病患者，仍然需要加強監測和管理，定期篩查糖尿病及其并發症，仍然很有必要。不能因為病情緩解而掉以輕心。無論醫者還是患者，都需要警鐘長鳴，堅持良好的生活方式和定期檢查。如此，才能好更好地落實好糖尿病防治工作。

雖然糖尿病緩解已經見于臨床實踐，而且，随着新型降糖藥物的應用和強化健康的生活方式、強化胰島素治療的理念的深入，會有更多的糖尿病患者病情得到緩解，但是，我強烈建議，任何希望通過這種控制飲食和減重方式來實施治療的患者都應該在醫生指導下進行充分的評估之後的個體化治療，而不應該盲目實施。這類糖尿病緩解治療方案不适用于糖尿病病程長、胰島功能差、服用多種降糖藥且難以控制好血糖、嚴重高血糖、中重度高血壓和并發症嚴重的糖尿病患者，更不适合老年患者。老年患者，尤其是70歲以上的老年患者，往往體型消瘦、胰島功能更差，有些合并營養不良，采用嚴格的飲食控制或胰島素強化治療是危險的。盡管胰島素強化治療在臨床應用已經較為普遍，但這隻是糖尿病緩解的一種治療方式，并有應用強化胰島素治療的指征。能夠通過生活方式改變和口服降糖藥物達到糖尿病病情控制和緩解的患者，就不一定要用胰島素強化治療。

（配圖來源于網絡）

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