肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是指多種因素如肺微動脈持續收縮、增生肥厚、纖維化等導緻的肺動脈壓力增高，進而出現的一系列臨床病理綜合征。它常呈現為一種進展性病程，若不及時控制和治療，可導緻患者右心衰竭，最終死亡。

2013年，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）尼斯會議根據病因将肺動脈高壓分為5類，其中結締組織病相關肺動脈高壓（CTD-PAH）屬于第一大類PH。包括系統性硬化症（systemic sclerosis, SSc）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）、原發性幹燥綜合征（primary Sjögren’s syndrome, pSS）、混合性結締組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）等多種結締組織病均可合并PAH。

目前國際上規模最大的美國肺動脈高壓注冊隊列（REVEAL, the Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management），其中納入2967例經右心導管确診的肺動脈高壓患者，研究結果顯示CTD-PAH占PAH整體人群的25%左右]。REVEAL研究将CTD-PAH進一步分析，發現其中SSc-PAH占主要部分。但在亞洲的地區，多項研究顯示CTD-PAH的主要構成與西方有所不同。2014年，中國一項研究顯示SLE和pSS才是CTD-PAH的罪魁禍首，分别占了49%和16%的比例。因而在中國，SLE-PAH和pSS-PAH為亟需進一步提高診療的PAH病種。

REVEAL研究結果表明：CTD-PAH預後是明顯差于其它類型的PAH（僅優于門脈高壓型PAH），其1，3，5年生存率分别為79.5%，57.1%及43.7%，可見結締組織病合并肺動脈高壓後患者明顯預後不良。

既往研究發現，對于那些沒有常規篩查PAH的患者來說，75%的患者在确診PAH時WHO心功能已處在III-IV級；而那些常規篩查PAH的患者人群，診斷時僅有39%的患者心功能處于III-IV級。不僅如此，研究還發現，常規篩查診斷的PAH患者，其遠期的生存率也明顯提高（5年生存率與對照比是 73% vs. 25%；8年生存率 64% vs. 17%）。

因此，在高危CTD患者篩查以早期發現診斷PAH就顯得非常重要。

1.系統性硬化症：

是一類以血管異常及皮膚内髒器官纖維化為特征的結締組織病病，約8-12%的SSc患者并發肺動脈高壓，因此SSc患者被公認為是PAH的高危人群。

筆者認為，在條件允許的情況下，所有的SSc患者均應進行PAH的篩查，即心髒彩超。在無法實現全員篩查的情況下，一旦SSc患者出現毛細血管擴張、抗着絲點抗體陽性、心電軸右偏、NT-proBNP及尿酸水平高、FVC占預計值的百分比/DLCO占預計值的百分比增大，就要收集心髒超聲的相關指數（右心房面積、三尖瓣返流速度評分），高危患者建議行右心導管确診。這種DETECT評估方法陽性預測值達到68.6%，而陰性預測值達到100%，是目前臨床推薦的有效篩查評估工具。

2.系統性紅斑狼瘡：

是一種異質性極強的疾病，可累及全身多個髒器，在亞洲人群中，SLE是CTD-PAH患者最常見的潛在疾病。SLE患者并發PAH的比例約為 4.5%-14%，不同研究差别較大。。

● 一項基于我國多中心SLE-PAH的隊列研究顯示，漿膜炎、抗RNP抗體陽性、DLCO小于預計值的70%為SLE患者罹患PAH的獨立危險因素，建議有上述表現的SLE患者應在随訪過程中注意PAH的篩查；

● 另有研究認為SLE活動性評分（SLEDAI）可能為SLE患者的保護因素，即SLEDAI評分越高，狼瘡活動越明顯的患者，其同時罹患PAH的風險反而較低。

3.原發性幹燥綜合征：

是亞洲CTD-PAH人群中第二常見的病因。在臨床上，大部分pSS患者病情較輕，甚至有部分不需要積極的免疫抑制治療。但當pSS患者出現并發症，如肺動脈高壓或間質性肺病，其生存率就會明顯下降。目前國際上關于pSS-PAH的研究數據不足，缺乏危險因素的流行病學證據。

我國近幾年也成立了自己的多中心pSS-PAH隊列研究，目前相關數據正在整理中。根據其它CTD疾病的診療經驗，臨床上具有典型雷諾現象、抗RNP抗體陽性及抗磷脂抗體陽性的pSS患者，應注重PAH方面的相關篩查。

不同于特發性肺動脈高壓，CTD-PAH是一種有明确病因的肺動脈高壓，因此患者的治療主要包括兩個方面：針對原發病CTD的對因治療和針對肺動脈高壓的靶向治療，兩者同等重要，正确實施對CTD-PAH患者預後起決定作用。

針對PAH的靶向治療：目前靶向藥物針對的靶點主要集中在内皮素通路、前列環素通路及一氧化氮三條通路上。近10年随着藥物開發，越來越多的靶向藥物上市及降價，極大地改善了PAH患者的預後。那麼如何運用靶向藥物對患者進行治療呢？

2015年，歐洲心髒及呼吸協會（ESC/ERS）提出了PAH治療指南，根據指南規範化的評估病情和調整治療，病人所得到的獲益是最大的，特别強調PAH的達标治療。既往研究顯示，達标治療策略可以改善PAH患者的長期預後，這一結論不僅在所有PAH人群中得到驗證，也分别在SSc-PAH、SLE-PAH及pSS-PAH人群中被初步驗證。

★所謂的達标治療，就是設定一個既定的目标，要求治療後達到低風險，即：

◆ WHO心功能分級I-II級

◆ 6分鐘步行試驗大于440米

◆BNP低于50ng/L或NT-proBNP低于300ng/mL

◆ 右房壓低于8mmHg；右心導管的心指數不低于2.5L/min/m2

◆ 混合靜脈血氧飽和度大于65%

當患者在每次随訪時進行評估，若患者達到了既定的标準，可考慮繼續目前的靶向藥物治療；若患者未達到，則應考慮靶向藥物聯合的強化治療，直到患者達标。

針對原發病CTD的對因治療：

即免疫抑制治療。因CTD種類的不同，免疫治療在患者的整體治療中所占的比例也不同。

對于SLE-PAH患者而言，有半數的病人PAH是因為血管内膜炎症增厚導緻肺血管阻力增加，其PAH的發生與SLE疾病活動密切相關，因此控制SLE病情活動對于患者肺動脈壓下降有直接的聯系。

但對SSc-PAH患者而言，它主要的病理生理機制可能是血管結構的纖維化改變，免疫抑制治療在改善PAH上的作用可能相對較弱，既往研究也表明免疫抑制治療對SSc-PAH患者效果不佳，因此免疫治療在此類患者中可能不會過強應用。

雙重達标主要用在最常見兩類CTD-PAH：即SLE-PAH及pSS-PAH。對這兩類患者來說，除了PAH的治療達标，原發病CTD的控制，也尤其重要。

研究發現，單用免疫抑制治療（不加用靶向藥物），部分SLE及pSS患者可獲得心功能及血流動力學的改善，甚至達到了PAH的治愈狀态；還有研究提示，免疫抑制治療聯合靶向藥物治療明顯優于單獨靶向藥物治療，甚至單獨使用免疫抑制治療不劣于免疫抑制治療聯合靶向藥物治療。

2015年我國在制定SLE-PAH的診治共識，推薦雙重達标，力求SLE病情達到臨床緩解狀态（SLEDAI＜4，BILAG各系統評分為C/D/E級，PGA＜1分）。當然在SLE-PAH患者的治療過程中應注意個體化，在應将PAH視為SLE系統受累的一部分進行全面的綜合評估的同時，當PAH很嚴重時，一定要積極強化PAH的靶向藥物治療。

結締組織病是肺動脈高壓不可忽視的一大類重要病因，其預後不良；早期發現、早期診斷與随之而來的早期幹預可極大程度的改善患者的長期預後。在CTD-PAH患者的治療中，針對PAH的靶向治療與針對CTD的免疫抑制治療同樣重要，應追求雙重達标，特别是對SLE –PAH, 最大程度的延長患者的生存期、提高患者的生活質量。

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