編者按：原發免疫性血小闆減少症(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明确誘因的孤立性外周血血小闆計數減少為主要特點。基于歐洲的三項大型回顧性研究和韓國的一項研究，成人ITP的年發病率為1~6/10萬左右。60歲以上為發病高峰，育齡期女性略高于同年齡男性。在治療方面，近年來湧現出的促血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)是一類新型的ITP治療藥物，在一定程度上豐富了ITP治療的選擇，開創了治療新局面，為了更深入了解TPO-RA與ITP治療的前世今生，《腫瘤瞭望》特邀請哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授，針對該話題進行了詳細的解讀。

ITP治療仍存諸多挑戰，未滿足的治療需求不容忽視

從原發性免疫性血小闆減少症(ITP)最早于1735年被發現和認識以來，關于其治療的探索腳步從未停歇，治療選擇也不斷趨于豐富，例如糖皮質激素、人免疫球蛋白(IVIg)、重組人血小闆生成素(rh-TPO)、利妥昔單抗及脾切除術等，在一定程度上獲得了不俗的療效進展。

但在另一方面，ITP的治療仍存在諸多的挑戰和棘手問題，主要體現于以下方面:①糖皮質激素作為一線治療手段，其長期療效欠佳且可能導緻頗多的治療相關不良反應，例如激素相關的糖尿病、骨質疏松、股骨頭壞死、感染及血栓等，這是不容忽視的問題。在加拿大的一項meta研究中，納入了9項RCT研究的1138例ITP患者，結果顯示，長期大劑量的地塞米松可導緻一系列不良反應，主要有胃腸道事件(消化性潰瘍等，6%)、高血糖(6%)、體重增加(5%)、高血壓(3%)及庫欣綜合征(2%)等，詳見下圖1。

圖1:糖皮質激素在ITP患者中的不良反應

②ITP患者的複發問題目前仍然非常棘手，有研究顯示，基于糖皮質激素、重組人血小闆生成素(rh-TPO)等ITP的一二線治療的前提下，停藥後大部分患者複發，10年生存率僅15%，見下圖2。

圖2:ITP患者的複發問題仍然棘手

③重組人血小闆生成素(rh-TPO)類藥物需每天注射，而應答率偏低，無法長期應用。在中國開展的一項多中心RCT研究中，納入140糖皮質激素治療失敗的ITP患者，結果表明證rhTPO的主要緩解率(MRR)、總體緩解率(TRR)分别僅38.4%和60.3%(見圖3)。在另外一項臨床研究中也顯示，rh-TPO單一療法無法長期維持療效，停止rh-TPO治療的1周内ITP患者的血小闆計數降至基線水平(見圖4)。

圖3:rh-TPO在ITP治療中的緩解率及長期療效不佳

圖4:rh-TPO在ITP治療中的長期療效不佳

④現有的小分子藥物，部分存在肝損問題，也臨床治療需要關注的重點。

近年來，随着TPO-RA進入醫保，給很多患者提供用藥的可及性，ITP是需長期治療的疾病，能有更多藥物獲批對ITP患者的治療是好消息。因此，在既往治療策略療效未能滿足患者需求的背景下，ITP的治療仍亟待新型藥物的出現，以期突破當前ITP治療的瓶頸和進一步改善ITP治療的療效

促血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)：ITP二線治療方案，快速升闆的全新選擇

ITP治療的目标是維持安全水平的血小闆計數以防止發生有臨床意義的出血，同時也是臨床醫生及患者的共同心願。當一線治療(如糖皮質激素)未使血小闆計數升高至安全水平，或逐漸降低一線治療劑量時血小闆計數降低至安全水平以下，應使用二線治療。

根據國内外ITP指南或專家共識，二線治療主要包括促血小闆生成藥物（rh-TPO及TPO-RA）、利妥昔單抗、脾切除術等，其中，促血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)成為ITP二線治療的重要選擇，主要包括小分子肽和非肽類物質。其作用機制為刺激骨髓中的巨核細胞生成，并最終通過結合并激活TPO受體刺激骨髓中的血小闆生成。

羅普司亭(romiplostim)是一種肽類TPO-RA，由2個經二硫鍵連接的人IgG1κ重鍊恒定區(Fc片段)構成，每個重鍊恒定區在第228位氨基酸殘基處通過多聚甘氨酸與2條序列相同的肽共價結合。4個結合位點與天然TPO結合，它可快速安全地升高健康人、ITP患者和MDS患者的血小闆計數，該藥最早于2008年7月在澳大利亞上市，其後相繼由FDA和EMA批準上市，用于免疫性血小闆減少症的二線治療。基于其良好的臨床療效，中國國家藥監局(NMPA)官網于2022年1月11日公示，注射用羅普司亭(Romiplostim)在中國獲批用于治療免疫性血小闆減少症(ITP)，這将為糖皮質激素治療不耐受或應答不佳的ITP患者提供了新選擇。

結構優勢帶來更佳的促血小闆生成能力

作為TPO-RA的一種，羅普司亭具有諸多優勢:①可激活更多促進巨核細胞的增殖下遊信号通路:與小分子非肽類TPO-RA相比，羅普司亭可使TPO受體磷酸化，會激活更多的下遊信号通路，包含JAK2-STAT5、STAT3、PI3K/AKT等，對于AKT和JAK-STAT通路的激活作用強于小分子非肽類TPO，這對于促進巨核細胞的增殖和成熟有突出價值，而小分子藥物艾曲泊帕沒有AKT和STAT3信号通路。此外，與非肽TPO-RA(如艾曲波帕，海曲泊帕等)相比，羅普司亭、rhTPO等激活JAK2和STAT5通路時信号強度更高，速度也快一倍(30minvs60min)。

②與同屬推薦藥物的rhTPO相比，TPO-RA不與内源性TPO競争，不會誘導TPO抗體，可以實現穩定和可預測的血小闆計數上升。

③半衰期長，用藥頻率低:羅普司亭屬于TPO肽類模拟物，是在大腸杆菌裡由重組DNA技術合成的Fc肽融合蛋白1。該融合蛋白由1個IgG1Fc載體結構域和4個對TPO-R具有高親和力的多肽序列組成的TPO-R結合域組成，其中抗體Fc段可與新生Fc受體(FcRn)結合，與内皮細胞進行再循環，來延長藥物在體内的半衰期，半衰期可延長至120-140小時，從而降低用藥頻率至一周一次。

臨床研究顯示羅普司亭具有快速良好的升血小闆效應

在美國開展的一項研究中納入了340例ITP患者，均應用羅普司亭治療。結果顯示，無論ITP患者的病程如何，在随訪24周内，超過80%的ITP患者均在羅普司亭開始治療後均快速升高血小闆。

在歐洲開展的一項前瞻性研究中，納入356例接受羅普司亭治療的ITP患者，基線的血小闆計數僅為20×109/L，但在羅普司亭治療2周後，ITP患者的血小闆快速顯著上升，并且在此後的104周治療期間中長期保持至50×109/L以上。

在一項為期6個月的前瞻性、多中心、随機雙盲、安慰劑對照的III期臨床 3年随訪研究中，其結果顯示，相較之于安慰劑而言，羅普司亭組ITP患者的2級以上出血事件的發生率顯著降低，分别為15%(羅普司亭組)vs34%(安慰劑組)。

另外，羅普司亭是一類長效的TPO-RA，應用方面便捷且療效持久，僅需一周一次即可達到持久良好的療效。安全性良好：研究表明羅普司亭不損害肝髒功能，不影響飲食時間，長期治療的安全性良好。

國内外ITP指南關于TPO-RA的推薦

事實上，目前國内外指南對于TPO-RA的推薦地位日漸提升，在《成人原發免疫性血小闆症-2018年版》中明确将羅普司亭為代表的TPO-RA推薦位ITP二線治療的重要選擇，另外需要指出的是，2019年ASH中關于ITP指南也明确提出，對于糖皮質激素治療3個月以上無反應的成人ITP患者，ASH推薦TPO-RA，而非利妥昔單抗。再者，2019年ITP國際共識報告也明确推薦(Ib級，A類推薦)TPO-RA作為ITP二線治療的關鍵藥物。

小結

促血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)在ITP治療中具有獨特的作用機制，開創了ITP升血小闆治療的新時代，羅普司亭作為新一代的TPO-RA，由于其在臨床研究中顯示出的良好療效及安全性，目前已經獲批用于ITP的二線治療，具有起效快、超高反應率、療效持久/應用便捷、安全性良好的四大顯著優勢使得其成為ITP臨床治療的良好選擇之一。

專家簡介

馬軍 教授

主任醫師，教授，博士生導師

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長

中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長

亞洲臨床腫瘤學會副主任委員

CSCO抗白血病聯盟主席

中華醫學會血液學分會前任副主任委員

中國醫師協會血液科醫師分會副會長

中國醫師協會腫瘤分會副會長

CSCO抗淋巴瘤聯盟前任主席

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