如果一個病人診斷為SAPHO綜合征，該如何治療？

對于本病的治療尚沒有共識，多數研究為病案報道或病例系列研究，僅有少數的臨床試驗，但樣本量不大，沒有安慰劑對照等，因其血清類風濕因子陰性、相對高發的中軸關節和骶髂關節受累。

有學者認為本病可以歸納在血清陰性脊柱關節病範疇，是介于AS與PsA之間的疾病（圖1），所以治療上多參照血清陰性脊柱關節病治療方案。目前我臨床也是這麼用的，但我更傾向于它更像中軸型的銀屑病關節炎。

圖1

那麼具體治療SAPHO綜合征的藥物有哪些？

如圖2，我會分别展開來談一下。我們還要知道治療的原則，首先要改善臨床症狀包括骨痛和皮疹；其次是要避免活動功能的下降，避免殘疾。

我們上次在影像學評估看到很多病人椎體會形成骨橋，這些就會影響功能，骨橋形成之前會有骨髓水腫和脂肪沉積，盡快消除骨髓水腫，避免脂肪沉積也很重要。所以影像可以指導臨床治療決策。

圖2

NSAID藥物：其實這類藥物在疾病初期是非常有效的，很多病人用幾天，症狀就能明顯改善，這點也支持了脊柱關節病的特點。但随着停藥或者表現為更廣範圍的骨髓水腫，通常這類藥物就很難控制。但我覺得我們可以按照脊柱關節病的原則，可以嘗試先用2周的這類藥物，如果用藥後hs-CRP不能降至正常，就需要升級方案。

激素類藥物：是我在研究初期比較喜歡用的，起效迅速，很多病人拄拐來門診，打針得寶松，第2天就能正常走着來門診。但維持時間多數在2周，疾病會反複，有可能比第一次還重，而且會出現皮疹爆發的現象（這跟銀屑病用激素有些相似），所以目前我幾乎是不用激素的。當然有些病人非常難治，經濟條件也不好，也可以考慮短期應用激素，治療療程建議按RA來治療，中等激素，盡量短期應用，6個月最好能停藥。

抗生素：2009年之前很多文章都是強調感染是本病的發病原因，說丙酸杆菌感染，應用四環素類藥物有效，但國外SAPHO綜合征的皮疹大多數是嚴重的痤瘡，我們的病人多數是PPP的皮疹，所以效果有可能就不像國外報道的那麼好。

在2013年左右，我也嘗試過用米諾環素治療PPP皮疹類型的病人，也有一些有效果，如圖3所示用米諾環素治療後皮疹顯著改善。當然米諾環素也會有些副作用，有些病人會表現為頭暈和面部色素沉着；但對于嚴重痤瘡的病人，幾乎米諾環素是很難停下來的，這類病人的痤瘡非常嚴重，而且有可能會出現毛囊閉鎖三聯征，非常難治。

圖3

傳統DMARD藥物：包括MTX/IEF/SASP/HCQ/THD和艾拉莫德等，這些藥物我在臨床中都用過，但總體給我的感覺，療效個體化差異大，都不确定，個别病人有效。

先說說MTX，這個是RA的錨定藥，但對于RA的發生都在外周關節，SAPHO的病人都在中軸，這也說明MTX不能做為SAPHO的錨定藥，對于合并外周關節受累，炎症水平整體不高的病人我會選用。我們現在也在觀察單用MTX是否可以改善骨髓水腫。

其次是IEF，這個藥物2004年就有全球的臨床試驗證實對于PsA有效，但在我國缺少PsA的适應症，我也用過治療SAPHO綜合征，也在國内核心期刊上進行過個例報道，尤其是合并甲改變的病人，這部分病人更類似于PsA，選擇IEF可能是不錯的選擇。

SASP，我通常不單用，多數情況下都是聯合其他DMARD藥物一起用，劑量在1g bid，但效果差異也很大，少數病人會有效果。

HCQ，我也是偶爾聯用，期望有協同作用，但整體感覺效果一般。

THD，我經驗比較少，很多是聽到病人反饋在其他醫院加上的，個别病人會出現手腳麻木、便秘等副作用。

艾拉莫德，我也用過治療SAPHO綜合征，有些病人反應還不錯。

下面我要着重說一下雷公藤這個藥物，這個藥物是非常好的藥物，快速改善疼痛和皮疹，而且我們發現還可以改善骨髓水腫，全球首次發現治療SAPHO綜合征。對于中老年人，沒有生育要求的男性或女性，我都會給選用，畢竟1個月隻要60塊錢的藥物，在現在的社會是很難得的。而且這個藥物相對還是很安全的，我曾擔心的肝損的問題，發生率并不高。而且這個藥物是劑量依賴性，大家看說明書，需要按公斤體重給藥，1-1.5mg/kgd，所以如果90公斤的病人，選擇1mg/kgd，也需要9片。如果病情很難治療，可以考慮按1.5mg/kgd給藥。

我個人認為，雷公藤這個藥物，可能是繼青蒿素之後，中國對世界的另一個大的貢獻，值得我們所有中醫和西醫同仁一起推廣。目前我也在設計一個雷公藤的注冊研究，争取做一個全國多中心的研究，來證實這個藥物的作用。目前我臨床上大概用了100多例SAPHO綜合征的治療，單中心的真實世界研究的數據我們還在整理，希望我們今後的研究會對世界有所貢獻。

圖4

雙膦酸鹽類藥物：口服雙膦酸鹽因為生物利用度問題，效果往往不如靜脈應用，而且有消化道副作用。國外的經驗也是靜脈雙膦酸鹽類藥物，我們注冊了一個臨床研究，目前已經完成；目前這篇文章已經被Clinical and Experimental Rheumatology雜志接收，可以顯著改善臨床症狀，包括骨痛和皮疹，降低炎症，降低破骨細胞活性，甚至可以改善骨髓水腫。

圖5

生物制劑：現在已經進入生物制劑的年代，TNFi在SAPHO綜合征的報道有效的病例有很多，我們也發現對于骨痛的改善效果還是很确切的，通常用1個月内都會顯著改善。

但我們發現有一個很有意思的現象，部分病人會出現反常型皮疹，皮疹有加重的現象，大概在15%左右，這篇文章也發表在Clin Rheumatol雜志上，所以通常在用TNFi的病人之前，我都會交代有15%左右皮疹加重的風險，也許随着病人的數目應用的增多，這種比例會下降。目前我們也發現TNFi可以改善骨髓水腫，也在探讨其療程和減藥和停藥方案。

圖6

因為TNFi可能有皮疹加重的問題，我們想該如何更好的選擇生物制劑。我們把病人的骨組織進行免疫組化染色，試圖想通過染色TNFi、IL-6、IL-17、RANKL的表達量來看哪種細胞因子可能主要引起骨破壞的因素。我們在2例病人骨組織TNF低表達，IL-6高表達，給予IL-6單抗的治療，但并沒有收到好的臨床效果，針對這樣的陰性結果我們也報道了，希望後續的人不要繼續用。因為我們用之前，有2篇文獻報道，1篇有效，1篇無效；我們的研究也再一次驗證了SAPHO綜合征可能是脊柱關節病，因為脊柱關節病2個IL-6的臨床研究研究都證實無效。所以陰性的結論也要發，要告訴世界，告訴同行。

圖7

JAK抑制劑：臨床上我們會碰到經過各種藥物都無效的患者，上述治療仍控制不好，剛好今年尚傑上市，而且在SpA中已經有了很多臨床研究證實有效，所以我們也嘗試用來治療SAPHO綜合征。也是全球首次報道治療SAPHO綜合征病例，不但臨床、實驗室檢查和影像學都顯著改善。目前我也考慮做這方面的多中心研究。

圖8

IL-17i：目前在銀屑病關節炎的治療可以說是裡程碑的，因為我認為SAPHO綜合征有可能就是銀屑病關節炎的中軸型，所以這類藥物可能有效，并且我們免疫機制上也發現IL-17表達，Th17升高，免疫組化通路上所有因子表達，所以這個藥物也是很具有希望的。

但目前中國還沒有上市，希望能通過罕見病綠色通道，讓這個藥物盡早上市幫助到我們的患者。IL-12/IL-23單抗因為也可能與Th17通路相關，也很有希望。IL-1單抗與炎性小體通路相關，ARD也報道過6例患者，但缺乏長期随訪結果，目前我們還沒有這方面的經驗。生物制劑的時代能讓患者更快緩解，但後續如何減藥，能否停藥也都是擺在醫生面前的問題。

圖9

最後說說中藥：中藥是機制說不清道不明的問題，但臨床确實有效。

我理解中藥的治療就是讓身體恢複平衡的過程，調動體内的免疫機制，恢複Th17與TREG細胞平衡，讓自身修複。但臨床上如果炎症很高，骨髓水腫很重，可能有進一步破壞的可能，我個人的建議還是要積極地控制炎症。中藥似乎沒有那麼大的抗炎作用。炎症控制住了，中藥可以負責清理炎症後的戰場，讓身體慢慢恢複平衡。

所以我治療的策略，早期盡量用西藥抗炎治療，炎症達标到正常，逐漸減少西藥，中藥長程維持，恢複身體穩态。中藥可以是全程治療，但不要一味地單用中藥，而錯過治療疾病的最佳時間窗，導緻不可逆的骨破壞。治療上要不分中醫西醫，讓病人取得好的療效才是關鍵。

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