認識 間質性肺疾病（ILD）

間質性肺疾病（ILD）是一大組主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的異質性疾病，也稱為彌漫性實質性肺疾病（DPLD）。ILD病因複雜，包括200多個病種，通常分為已知病因[如環境暴露、藥物毒性和結締組織病（CTD）等]和未知病因[如特發性間質性肺炎（IIP）]，其診斷和治療面臨諸多困難。ILD主要病理學特征為不同程度的肺泡炎和肺纖維化，不同類型ILD在發病機制、影像和病理表現、治療反應和預後方面存在明顯異質性。當缺乏有效治療時，多數ILD可發展為彌漫性肺纖維化，導緻肺組織結構破壞、彌散功能障礙，逐漸出現呼吸衰竭而死亡。近年來，随着在特發性肺纖維化（IPF）治療中取得突破，進一步拓展了抗纖維化藥物在其他類型纖維化性ILD的治療應用。此外，對于ILD的臨床分類、疾病行為和早期診斷等方面也有了新的認識。

蜂窩狀網格纖維化

01IPF的抗纖維化治療

IPF是ILD最具代表性的類型，組織病理學和（或）影像學表現為普通型間質性肺炎型（UIP），确診後中位生存期僅2~5年。既往觀點認為慢性炎症是IPF發病的主要啟動因素，糖皮質激素、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的三聯療法曾在臨床廣泛應用，旨在通過抑制免疫炎性反應來延緩肺纖維化的發展。2012年發表的PANTHER-IPF研究先期結果否定了該三聯療法在IPF中的療效，而且該療法增加了IPF的病死率和住院率。在2015年IPF國際治療指南中，強烈不推薦NAC 激素 硫唑嘌呤的聯合療法。此外，包括抗凝藥物華法林、内皮素受體拮抗劑安倍生坦、馬西替坦和波生坦、磷酸酯酶5抑制劑西地那非和單靶位酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼等諸多藥物，在IPF治療的随機對照試驗（RCT）研究中均告失敗。

随着對IPF發病機制的深入理解，逐漸認識到IPF是由于反複肺泡上皮受損啟動的持續纖維化過程，并不依賴于炎症反應。因此IPF的治療從抗炎轉向靶向纖維化過程。兩種抗纖維化藥物吡啡尼酮和尼達尼布延緩IPF病情進展的作用已被多項臨床研究證實，并被全球多個國家批準用于IPF的治療。2015年IPF國際治療指南和IPF診斷和治療中國專家共識均推薦吡非尼酮和尼達尼布用于治療輕中度肺功能障礙的IPF患者，這标志着IPF的藥物治療邁上了新台階。

02抗纖維化藥物拓展應用于進展性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）的治療

除了IPF，有20%~30%的其他類型ILD患者中也會出現逐漸進展的肺纖維化，包括結締組織病相關性ILD（CTD-ILD）、纖維化型非特異性間質性肺炎（NSIP）、慢性過敏性肺炎（HP）、結節病、機化性肺炎、職業相關性ILD和無法分類的ILD。這些疾病具有進展性纖維化的共同特征，導緻肺功能下降和死亡風險增加，因此提出用術語“進展性纖維化性ILD”（PF-ILD）用于描述具有類似臨床表型的ILD。PF-ILD在臨床行為和纖維化發展的病理生理機制上與IPF存在共性之處，因此在臨床研究中将抗纖維化藥物拓展應用于非IPF的PF-ILD的治療，結果令人鼓舞。INBUILD研究納入了633例初始治療24個月後仍持續進展的非IPF的纖維化性ILD患者，包括了慢性HP、纖維化型NSIP、不能分類的ILD、CTD-ILD、環境或藥物暴露相關ILD。尼達尼布（150 mg，2次/d）治療52周，相比安慰劑組能顯著延緩用力肺活量（FVC）下降（-80.8 ml比-187.8 ml，P<0.002），亞組分析顯示，尼達尼布可以減緩各種類型PF-ILD患者的肺功能下降率。ILD是系統性硬化病（SSc）患者死亡的關鍵驅動因素，SENSCIS研究顯示尼達尼布可延緩SSc-ILD患者的疾病進程，接受尼達尼布治療52周的SSc-ILD患者肺功能年下降率較安慰劑組降低了43.8%，絕對值相差40.95 ml/年（P=0.035）。目前尼達尼布治療PF-ILD和SSc-ILD的适應證已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準。近期發表的一項Ⅱ期臨床研究結果提示，對于不能分類的進展性纖維化性ILD，吡非尼酮治療24周現場肺活量測定法測量的FVC下降較安慰劑組顯著延緩（-17.8 ml比-113 ml，P=0.002）。此外，目前正在進行吡非尼酮治療非IPF的纖維化性ILD的随機、雙盲、安慰劑對照、平行的Ⅱ期臨床研究（RELIEF研究）。目前對于如何定義PF-ILD的疾病進展尚未達成共識，不同臨床研究标準不一。臨床上PF-ILD的進展反映在CT顯示的纖維化病竈增加，FVC和一氧化碳彌散量（DLCO）下降，症狀惡化、生活質量下降和早期死亡。FVC的絕對值及相對改變（ml/年或個人預計值%/年）是評估PF-ILD的最常用參數，FVC年下降≥ 10%是PF-ILD患者死亡的預測因素。INBUILD研究将PF-ILD定義為初始治療後24個月内FVC相對下降≥10%；或符合FVC相對下降5%~<10%、症狀惡化和影像學進展其中的兩條。需要注意的是，進展性纖維化的表型意味着盡管采用了充分的初始治療，肺纖維化仍進行性發展。但判斷PF-ILD疾病進展所需的合适時間窗尚不明确，不同臨床研究中界定為6~24個月不等。

03HP的新分類關注纖維化的表型

長期以來根據病程将HP分為急性、亞急性和慢性HP，但按照病程分類難以客觀反映疾病行為和預後，肺纖維化則是決定HP預後的關鍵因素。2020年美國胸科協會（ATS）/日本呼吸協會（JRS）/拉丁美洲胸科協會（ALAT）共同發布了《2020版成人過敏性肺炎診斷指南》，根據高分辨率CT（HRCT）和（或）組織病理學是否存在肺纖維化，将HP患者分為非纖維化性HP（單純炎性病變）和纖維化性HP（炎性病變合并纖維化或單純纖維化）。纖維化性HP在HRCT上的典型表現為同時存在肺纖維化和小氣道病變，主要分布于中上肺野，下肺野相對正常。肺纖維化的HRCT特征包括不規則線狀影或粗網格影伴有肺組織扭曲，可有牽拉性支氣管擴張和蜂窩肺。小氣道病變則包括小葉中央型小結節和（或）磨玻璃影、馬賽克衰減、三種密度征（既往稱肉皮凍征）和（或）空氣潴留征（通常位于小葉分布區）。借鑒IPF的影像學診斷模式，将纖維化性HP的HRCT診斷分為典型HP、符合HP和不确定HP。具備在特定區域内HRCT肺纖維化和一項小氣道病變特征，診斷為典型纖維化性HP。肺活檢在明确診斷HP中發揮了至關重要的作用，對于非纖維化性HP的患者，建議選擇經支氣管肺活檢，纖維化性 HP的患者則建議行經支氣管冷凍活檢，僅當所有其他診斷方法無法明确診斷時進行手術肺活檢。

HP的治療手段包括去除抗原暴露、糖皮質激素或聯合其他免疫抑制劑。部分經初始治療後仍表現為進展性纖維化性的HP患者，抗纖維化治療能夠延緩病情發展。INBUILD研究納入的663例PF-ILD中纖維化性HP占26%，亞組分析顯示尼達尼布能夠延緩這部分HP患者的FVC下降。

04ILD臨床分類的再思考

臨床上對ILD進行病因分類和組織分型面臨諸多困難，特别是病理學診斷常難以獲取。根據疾病行為和臨床表型作為判定病情和制定治療方案的依據，更易于臨床實施。與ILD的特定病因相比，HRCT或組織學是否具有纖維化表現對患者預後的影響更大，因此當前ILD的臨床治療更關注是否具有纖維化的表型。PF-ILD概念的提出，不是将纖維化視為特定疾病，而是将其視為疾病的一種臨床表型用于指導治療。根據疾病行為和臨床表型，可将ILD分為炎症性或纖維化性ILD（包括脫屑性間質性肺炎、急性HP、嗜酸性粒細胞肺炎、機化性肺炎）和緻纖維化性ILD（包括IPF、CTD-ILD、NSIP、慢性HP、纖維化型結節病、藥源性ILD和未能分類的IIP）。炎症性ILD治療以糖皮質激素/免疫抑制劑抗炎為主，而對于IPF推薦應用抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布。其他類型的緻纖維化性ILD在初始糖皮質激素/免疫制劑抗炎治療後仍發生進展性纖維化的情況下，應給予抗纖維化藥物延緩疾病進展。在SENSCIS研究中，聯合應用尼達尼布和黴酚酸酯延緩了SSc-ILD患者的肺功能下降。因此聯合應用抗纖維化藥物與抗炎治療是否能夠使對于非IPF的PF-ILD患者獲益，值得進一步探讨。

根據ILD的疾病行為分類隻是對病因分型的有效補充，并不意味着可以忽視對于潛在病因的全面評估，比如識别并避免抗原暴露對于HP的有效治療至關重要。ILD的診治需要綜合臨床、影像和病理信息，進行多學科綜合診療（MDT）。随着對ILD臨床表型的深入認識和抗纖維化藥物的臨床應用拓展，ILD的MDT除了區分IPF和非IPF，還需重點識别具有進展性纖維化表型的ILD，盡量減少不必要的外科肺活檢。針對包括IPF在内的PF-ILD患者的個體情況制定綜合管理策略，包括患者教育、盡早抗纖維化治療、氧療和肺康複、管理合并症；改善症狀、社會心理支持和制定護理計劃等。

05肺間質異常（ILA）的臨床意義

随着CT用于肺癌篩查和其他疾病的診斷的增多，ILA的檢出逐漸增多。CT上的ILA被定義為影響超過5%的任何肺區的非重力依賴性變化，包括非重力依賴性磨玻璃或網狀影、彌漫性小葉結節、囊狀改變、蜂窩和牽拉性支氣管擴張，分布類型包括非胸膜下、胸膜下非纖維化和胸膜下纖維化。大型隊列研究中ILA發生率約為6%~10%，老年人、吸煙者和攜帶MUC5B啟動子多态性者，ILA更為普遍[19， 20]。ILA不是獨立的疾病實體，可能代表了不同類型ILD的亞臨床階段。ILA可能會發展為不同類型的ILD，20%~40%的ILA病情會在2~5年内進展，而且ILA進展與肺功能下降和死亡風險增加有關。ILA的影像類型或特征可能有助于預測疾病進展和死亡。胸膜下纖維化型的ILA進展風險最大、死亡風險高，典型UIP型和可能UIP型的患者死亡風險明顯高于不确定UIP型。部分ILA患者肺組織病理學上可出現纖維化特征，包括胸膜下間質纖維化、成纖維細胞竈，蜂窩和（或）UIP。

對ILA需要積極排查ILD的潛在風險因素，并對患者進行适當的臨床和影像學随訪。具有纖維化表現的ILA可進展為有症狀的纖維化性ILD，對于此類患者早期給予抗纖維化治療能否延緩疾病進程，值得進一步研究。

06對具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）臨床特征的認識不斷加深

某些IIP患者具有潛在的自身免疫性疾病的臨床特點，但尚不能被診斷為某一種具體的CTD，這一情況在臨床并不少見。2015年ATS/ERS制定的專家共識中使用“具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”這一術語來定義這類患者。IPAF的診斷标準主要包括：（1）臨床表現：包括特征性的肺外表現；（2）血清學：包括特征性的自身抗體；（3）形态學：包括特征性的胸部影像特點、肺組織病理特點或生理特點。在滿足診斷IIP的先決條件情況下，如果符合以上3個方面診斷标準中的至少2個方面（每個方面至少1項特征），可診斷為IPAF。IPAF統一命名和診斷标準的提出，為這類疾病的研究提供了初步框架，有利于開展臨床研究。

目前對IPAF患者的特征、自然病程、治療和預後均未完全明确，不同研究之間存在較大異質性。多項研究顯示IPAF患者以中老年女性居多，多為不吸煙者；肺外表現包括雷諾現象、技工手、多關節炎；常見的血清學表現包括ANA≥1∶320、抗SSA陽性、RF升高和抗合成酶抗體陽性；形态學表現NSIP最為常見，不同研究中UIP所占比例差異較大。HRCT/組織病理類型是影響IPAF預後的關鍵因素，非UIP 的IPAF患者生存率優于UIP型的IPAF和IPF患者，與 CTD-ILD相似。UIP型IPAF患者預後不良，生存率與IPF相似。符合IPAF标準的患者進展為特定CTD的風險明顯增加，其中自身抗體陽性的女性IPAF患者更易進展為CTD。此外，臨床上有相當數量的CTD-ILD患者以ILD為首發或唯一表現，這部分患者可能被納入IPAF範疇。因此IPAF或許是CTD的早期階段或前驅狀态，代表的是現階段疾病狀态。對于IPAF患者，長期動态監測其向CTD的演變至關重要。

IPAF的治療方法主要借鑒CTD-ILD的治療經驗，非UIP-IPAF患者可能從激素和免疫抑制劑治療中獲益，HRCT/病理學為UIP的IPAF患者，應優先考慮抗纖維化治療。

07小結

綜上所述，随着抗纖維化藥物在PF-ILD的治療中取得突破，根據疾病行為和是否具有緻纖維化表型對ILD進行臨床分類，對于治療具有重要指導價值。此外，重視ILA的随訪和管理，對于ILD的早期診斷具有積極意義。近年來對IPAF臨床特征的認識不斷加深，IPAF或許是CTD的早期階段或前驅狀态，長期動态監測其向CTD的演變至關重要。

本文來源：中華醫學雜志, 2021,101(20) : 1453-1457.

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