1病情摘要1．1病史患者，女性，44歲，因浮腫、蛋白尿伴甲狀腺功能亢進而入院。患者于入院前4年曾出現雙下肢浮腫，查尿蛋白2＋，少量紅細胞

　　1．1病史患者，女性，44歲，因浮腫、蛋白尿伴甲狀腺功能亢進而入院。

　　患者于入院前4年曾出現雙下肢浮腫，查尿蛋白2＋，少量紅細胞，腎功能、血壓正常。給予中藥治療2個月後浮腫消失，此後未複查尿液。2年前患者出現心悸、怕熱、出汗、多食、易激動等現象，雙眼突出，甲狀腺腫大，外院檢查血清遊離T3，總T34.2nmol／L，遊離T46.5pmol／L，總T455.1nmol／L（正常值73～154nmol／L

　　），TSH＜1.01mU／L，反T31.48ng／L，抗甲狀腺微粒體抗體，診斷為“甲狀腺功能亢進”，予他巴唑及心得安等治療，心悸、怕熱症狀明顯改善，甲狀腺腫大好轉，他巴唑逐漸減量至10mg／d，并加用雷公藤多甙及甲狀腺素片治療。入院前5個月再次出現浮腫，尿蛋白4+，給予強的松治療4個月及雷公藤多甙治療1個月，浮腫消失，但尿檢蛋白仍2+，而轉來我院。病史中無少尿、肉眼血尿發作、夜尿增多，無面部皮疹、關節痛、光敏感、口腔潰瘍、貧血等症狀。

　　既往史：5年前即發現血清HBsAg，HBeAg，抗HB抗體，但肝功能正常。月經史正常，孕産史無非凡。家族史：父親曾患“甲亢”，母親死于“血吸蟲性肝硬化”，兄弟姐妹5人均健康。

　　1．2體格檢查體溫37℃，脈搏96次／min，呼吸20次／min，血壓18.7／12.0kPa。發育正常，營養中等，自主體位，神清語暢，問答切題，查體合作。輕度

　　柯興貌，甲亢面容，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結未觸及。雙眼外突，目光有神，鞏膜無黃染，結膜無充血，雙瞳孔等大同圓，對光調節反射存在，口鼻無異常。頸軟，雙側甲狀腺Ⅰ度腫大，質軟，未觸及包塊、結節，未聞及血管雜音。兩肺呼吸音清，未聞及幹濕NFDCE音。心界不大，心率96次／min，未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未及，未扪及包塊結節，腸鳴音正常，雙腎區無叩痛。雙下肢不腫。生理反射存在，病理反射未引出。

　　1．3實驗室檢查血常規：Hb144g／L，WBC9.4×109／L，N0.56，L0.38，血小闆135×109／L。尿液：沉渣RBC5萬／ml，尿蛋白定量1.39g／24h，C3，α2巨球蛋白，NAG酶14.8U／g。r，溶菌酶0.01mg／L，尿滲量863Osmmol／kg。H2O，pH5.7，HCO－329mmol／L，TA26mmol／L，NH＋437mmol／L，NAC34mmol／L，NH＋4／TA1.42，Cr76ml／min。

　　血生化：白蛋白36.7g／L，球蛋白23g／L，GPT51U／L，GOT58U／L，BUN5.4mmol／L，SCr83μmol／L，尿酸342mmol／L，空腹血糖4.1mmol／L，餐後血糖9.6mmol／L，糖化血紅蛋白3.5％，膽固醇7.19mmol／L，甘油三酯1.14mmol／L，K＋4.0mmol／L，T-CO223mmol／L。

　　免疫學檢查：自身抗體，補體C31.22g／L，C40.2

　　2g／L，ESR37mm／h，CRP，冷球蛋白304.4mg／L，放免法測定血清遊離T37.3pmol／L，遊離T413.3pmol／L，總T32.9nmol／L，總T4134.9nmol／L，促甲狀腺素0.1mU／L，反T30.2nmol／L，甲狀腺球蛋白15.8μg／L，TSH受體抗體15.2U／L，甲狀腺球蛋白抗體20.6％，甲狀腺過氧化酶抗體3.6U／L。

　　病毒學檢查：HBsAg，HBeAg，抗HB，HBV-DNA

　　1．4輔助檢查心電圖示“窦性心律，左室高電壓”，胸片示兩肺紋理增多，B超檢查左腎長徑100mm，右腎長徑97mm，皮髓界限清楚，兩側甲狀腺彌漫性病變，未見包塊及結節，肝、膽、脾、胰未見異常。腎活檢光鏡下見17個腎小球，1個球節段硬化伴囊壁增厚分層，未硬化腎小球細胞數110～130個／球，每個系膜區有3～5個系膜細胞，基質增多，血管袢開放良好。PAM-Masson染色可見腎小球基底膜彌漫增厚，上皮側可見少量釘突。小管間質可見多處小竈性小管基膜增厚，腔内見蛋白管型，間質局竈性纖維化，未見炎細胞浸潤，一處動脈管壁增厚，一處小動脈透明變性。免疫熒光檢查IgA＋，IgM＋，彌漫顆粒狀分布于毛細血管袢，系膜區也有少量IgA，IgM沉積，未見補體沉積。臨床診斷：突眼性甲狀腺腫相關性膜性病變。

　　該患者臨床主要特點為：①腎病

　　綜合征，以蛋白尿為主，無明顯血尿、高血壓，腎功能正常，激素治療無效。腎活檢顯示腎小球膜性病變伴系膜細胞增多；②甲狀腺功能亢進。臨床表現典型，血清總T3、遊離T3升高，TSH下降伴甲狀腺抗體陽性，彌漫性甲狀腺腫大，抗甲亢治療有效；③服用他巴唑治療2年；④乙肝病毒血症，HBsAg，HBeAg，抗HB，HBV-DNA，輕度冷球蛋白升高。

　　腎小球膜性病變是一種常見的腎小球病變，病因複雜，包括自身免疫性疾病、感染、藥物和腫瘤等疾病。當腎活檢顯示膜性病變時，必須根據病史、臨床特點及實驗室檢查明确病因。

　　根據本例患者的臨床情況，腎小球病變的發生需考慮以下幾種病因：

　　附表引起腎小球膜性病變的抗原

　　外源性抗原内源性抗原1．外源性血清蛋白抗毒素，抗血清1．核與細胞漿成分2．藥物和化學物2．腫瘤特異性抗原3．微生物：細菌，病毒3．器官特異性蛋白質（甲狀腺球蛋白，腎小管特異性蛋白）4．結構蛋白質，細胞膜蛋白5．血清蛋白質C1q，免疫球蛋白，類風濕因子

　　2．1藥物治療甲亢的藥物他巴唑可導緻膜性病變，此外非甾體類消炎鎮痛藥、巯甲丙脯酸、青黴胺等也可誘發膜性病變。藥物及其降解産物與宿主蛋白相作用，改變宿主蛋白的結構，變成半抗原或抗原，誘導抗體産生，形成抗原抗體免疫複合物，沉積在腎小球毛細血管基底膜上或者抗原種植于腎小球基底膜上形成原位免疫複合物。臨床上表現為服用藥物後出現腎病綜合征或大量蛋白尿，很少有肉眼血尿。其發病與用藥劑量關系不大。藥物性膜性病變的特點是腎髒病變在用藥後發生，停藥後大多數患者尿蛋白能自發緩解。盡管該患者長期服用他巴唑治療，因蛋白尿出現在服藥之前，不符合藥物導緻的膜性腎病。

　　2．2狼瘡性腎炎女性腎病綜合征患者需除外狼瘡性腎炎，尤其在伴有腎外髒器受累時更要考慮系統性紅斑狼瘡。本例患者有自身免疫性甲狀腺疾病，腎小球病理改變為伴有系膜增生的膜性病變，更應除LN。臨床上Ⅴ型LN誤診為“膜性腎病”者非常多見。但本例患者不符合LN：①無皮疹、關節炎、光敏感、漿膜腔炎及造血系統損害；②血清抗核抗體陰性，補體水平正常；③腎組織免疫熒光檢查：無IgG，補體C3，C4及C1q沉積，可初步排除LN。但在病程中仍需監測SLE的有關指标。

　　2．3乙肝病毒相關性膜性腎病HBV感染可引起腎小球腎炎，病理改變多為膜增生性腎炎、膜性腎病或重度系膜增生性病變。兒童患者以膜性病變多見，臨床表現為腎病綜合征或大量蛋白尿，常伴有鏡下血尿，亦可表現為腎炎綜合征，腎活檢

　　可見系膜區輕度擴大，系膜細胞輕度增生，并有部分插入，上皮下及膜内可見大量團塊狀電子緻密物沉積，基底膜增厚，免疫組化可見HBeAg和HBsAg和HBAb呈顆粒狀沉積于毛細血管袢，伴IgG，C3沉積，少數有IgA，IgM沉積。診斷乙肝相關性腎病，必須有血清及腎組織HBV複制的證據。一旦确定與HBV相關，應進行抗HBV治療，免疫抑制治療往往加重病情。該患者為一中年患者，未見HBV病毒複制證據，而且長期采用免疫抑制劑治療，病情未見惡化，故乙肝相關性腎炎可能性較小。

　　2．4與甲狀腺病變相關自身免疫性甲狀腺疾病包括Graves病，橋本甲狀腺炎及原發性甲狀腺機能減退等合并腎小球膜性病變已有多篇文獻道。本例患者Graves病診斷明确，其它病因如藥物、SLE、肝炎、腫瘤等造成的腎小球膜性病變依據不足，故考慮腎小球病變與Graves病相關。

　　3．1Graves病及其它AITD的腎髒損害AITD患者可出現不同程度的蛋白尿，早在20世紀50年代國外就有人統計Graves病患者蛋白尿的發生率為11％。1976年OReagan［1］首先道了1例橋本甲狀腺炎患者合并膜性腎病，Horvath［2］道了1例Graves病患者合并膜性腎病，此外，還有原發性甲減患者合并膜性腎病的道［3，4］。文獻道AITD引起的腎髒損害以蛋白尿為主要表現，但輕重不一，有的為稍微蛋白尿，部分可呈腎病綜合征，伴有少量鏡下血尿，肉眼血尿少見，大多數患者無高血壓及腎功能損害，小管間質損害較輕［5］。AITD伴發的腎小球病變以膜性腎病最為多見，也可見系膜增生性病變，膜增生性腎炎，局竈節段性腎小球硬化［6］，抗GBM腎炎［7］等。國内

　　李曉玫［4］道的4例自身免疫性甲狀腺疾病伴腎病綜合征患者，其中3例為膜性腎病，1例為系膜增生性病變。我們最近分析了6例AITD伴腎病的患者，臨床上除了有不同程度的蛋白尿，1例患者有肉眼血尿出現，病理類型膜性病變2例，系膜增生性病變2例，還有2例為膜增生性腎炎［8］。表明AITD的腎小球病變并不均一，可能與AITD本身的發病機制有關。

　　3．2AITD合并膜性病變的發病機制AITD患者體内存在多種針對甲狀腺組織的抗體，包括：抗甲狀腺球蛋白抗體，抗甲狀腺微粒體抗體，抗甲狀腺膠質抗體，Fagraeus細胞抗體及促甲狀腺激素受體抗體等。多數學者認為是由于内源性抗原如甲狀腺球蛋白逸出甲狀腺進入血液，誘導體内産生TGA或TMA。目前研究最多的是TG及其抗體。TG是甲狀腺腺泡膠質中的主要蛋白，是一種大分子含碘蛋白，分子量約為66萬，屬于水溶性糖蛋白，由四條肽鍊組成，很輕易轉變為半分子，進一步可轉變為1／4分子或更小的多肽鍊。正常情況下TG不能逸出甲狀腺，但目前用放免法在正常人血清中亦可檢測出。其種族特異性較高。甲狀腺球蛋白抗體主要屬于IgG，少部分可能為IgA，IgM。甲狀腺微粒體抗原是局限在上皮細胞胞漿内微粒體囊泡上的脂蛋白，Graves病患者甲狀腺中該抗原較正常人高出10倍。TMA免疫球蛋白類型為IgG。

　　AITD患者體内的内源性抗原如TG和TM可以在腎小球基底膜外沉積，形成原位免疫複合物，也可能形成抗原-抗體循環免疫複合物，沉積在腎小球基底膜上或系膜區，引起腎髒損害。動物實驗證實，給家兔注射甲狀腺球蛋白，使其産生過多抗體，可産生上皮下免疫複合物沉積，引起膜性腎病［9］。若抗原過剩，則形成循環免疫複合物，易沉積于系膜區。Jordan［10］研究發現，甲狀腺球蛋白與抗甲狀腺球蛋白抗體形成的循環免疫複合物可沉積于腎小球基底膜及系膜區，導緻免疫複合物性腎炎。Sato［11］也道1例Graves病患者有

　　甲狀腺球蛋白沉積于腎小球基底膜。李曉玫等［4］研究了4例AITD患者，僅1例橋本甲狀腺炎患者腎小球上皮細胞下有甲狀腺球蛋白沉積。這些研究證實了甲狀腺球蛋白作為内源性抗原，在免疫複合物引起的腎小球腎炎中起重要作用。多數學者認為，原位免疫複合物形成的可能性較大，動物實驗中注射已形成的免疫複合物隻能沉積在内皮下，不可能在上皮下沉積［12，13］。TG與腎小球上皮細胞表面GP330具有高親合力［14］。可使TG沉積在腎小球基底膜，引起原位免疫複合物。

　　細胞介導的免疫反應在Graves病的發生中也起重要作用。目前研究AITD相關性腎損害的發病機制均局限于體液免疫，細胞免疫是否參與腎髒病變的發生，尚未見研究道。事實上另一方面，AITD患者的異常免疫反應雖然以甲狀腺作為靶器官，還不能完全除外同時針對腎組織的自身免疫反應，但目前缺乏這方面的研究。

　　3．3如何證實膜性病變形成與甲狀腺疾病有關？首先必須明确自身免疫性甲狀腺疾病的存在。許多患者甲狀腺疾病表現不典型，如橋本甲狀腺炎，腎髒損害出現時間距離甲狀腺疾病長短不一，本例患者腎髒損害甚至出現在甲狀腺病變之前。TGA，TMA等甲狀腺抗體的測定在AITD診斷中極為重要。但有時病理形态學上有甲狀腺炎，血清學檢查可陰性，而有時血清甲狀腺抗體陽性，卻無甲狀腺損害。這些矛盾可能與檢測方法敏感性有關，也可能與細胞免疫有關。其次腎髒損害以蛋白尿為主，可伴少量鏡下血尿，大多無高血壓及腎功能損害。病理改變以膜性腎病為主，因此，當女性患者出現膜性病變時，應注重有無AITD。第三，比較可靠的證據是在腎小球内檢測出甲狀腺抗原或甲狀腺相關抗原抗體複合物的存在。Jordan［10］在1例Graves病患者中檢測到血清中甲狀腺球蛋白與抗甲狀腺球蛋白抗體免疫複合物的存在，同時腎小球基底膜及系膜區有這種抗原抗體免疫複合物的存在。Sato［11］道1例Graves病合并腎病綜合征患者，使用兔抗人的甲狀腺球蛋白抗體，通過間接免疫熒光法，發現腎小基底膜内有甲狀腺球蛋白沉積。但李曉玫［4］道的4例AI

　　TD伴腎病患者中僅1例在腎小球内檢測到甲狀腺球蛋白沉積，而另3例患者未檢測到甲狀腺球蛋白沉積。可能因為甲狀腺抗原種類較多，單用一種抗體無法全面檢測；亦可能抗體産生過多，外源性抗體無法結合。

　　3．4治療AITD相關性腎病的治療尚缺乏統一熟悉。消除抗原的産生是治療的最終目的，因此控制甲狀腺病變尤為重要。Sato［11］等發現用抗甲狀腺藥物治療，使抗甲狀腺球蛋白、微粒體抗體滴度顯著下降，蛋白尿也随之明顯減少。也有道采用甲狀腺切除進行治療。131I治療可使甲狀腺抗原産生過多，加重腎髒損害，不宜采用。在大多數發病機制不明确的患者，采用免疫抑制劑治療是可行的。常用的藥物有環孢黴素A及雷公藤多甙。部分患者對激素治療有效，我們道的6例患者中，2例激素治療敏感，但減量後易複發［8］。CsA聯合小劑量激素治療Graves眼病的療效明顯優于單用激素［15］，對蛋白尿的有效率達60％～80％，但大多數患者在停藥後易複發。雷公藤多甙是由中草藥中提取出的有效成分，廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療，對細胞免疫有調節作用。臨床應用安全性高，副作用小，可以長期服用。本例因尿蛋白較少，在抗甲狀腺治療同時采用雷公藤多甙治療。

　　小結甲狀腺疾病是臨床常見的一類疾病，繼發于甲狀腺病變的腎髒損害并非少見，但發病機制并不均一。有的與治療藥物相關，有的與甲狀腺球蛋白相關，也可能與其它甲狀腺抗原或系統性自身免疫性疾病有關。針對具體病例應仔細全面分析，明确可能的發病環節，從而采取相應治療方案。同時還應對那些所謂“真正甲狀腺疾病相關的腎病”患者進行系統研究，為何這些患者會出現腎小球腎炎，而大部分甲狀腺疾病患者無腎髒損害？它的基因背景如何？弄清這些問題，對我們更好地預防和治療這類疾病非常有幫助。

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