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　　作者：血清神經元特異性烯醇化酶非霍奇金淋巴瘤

　　【摘要】［目的］探讨血清神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）水平與非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin’slymphoma,NHL）的臨床關系。［方法］采集40例的NHL患者初診時和緩解後的全血2ml，離心後分離上層血清，使用化學發光熒光法檢測血清NSE濃度。分析NSE與臨床分期、有無B症狀、年齡等臨床指标的關系以及NSE升高組和正常組的生存期。［結果］40例NHL患者的血清NSE濃度為8.05ng/ml~159.90ng/ml（平均濃度為29.85ng/ml），62.5%患者血清NSE濃度高于正常值上限（15.2ng/ml）。11例獲得部分或完全緩解的患者治療前和緩解後的血清NSE平均濃度分别為50.68ng/ml和9.36ng/ml，統計分析表明緩解前後血清NSE值差異具有顯著性（t=2.491,P=0.032）。AnnArbor分期Ⅳ期患者血清NSE比Ⅰ~Ⅲ期的明顯增高（Z=2.584,P=0.009）。有B症狀患者血清NSE比沒有B症狀的明顯增高（Z=2.417,P=0.015）。血清LDH升高的患者的NSE明顯高于血清LDH正常的患者（Z=2.587,P=0.009），且兩者之間存在正相關（r=0.43,P=0.006）。血清NSE正常組1年生存率有高于NSE升高組的趨勢（P=0.057）。［結論］血清NSE可以作為監測NHL治療效果和估計預後的一個指标。

　　ClinicalSignificanceofSerumNeuronSpecificEnolaseinPatientswithnonHodgkin’sLymphoma

　　Abstract:［Purpose］TostudytheclinicalsignificanceofserumNeuronspecificenolase（NSE）inpatientswithnonHodgkin’slymphoma（NHL）.［Methods］ThelevelofserumNSEin40NHLpatientswasassayedbyelectrochemiluminescenceimmunoassaymethod.TherelationshipbetweenserumNSEwithclinicalstage,Bsymptoms,ageandsurvivalratewasanalyzed.［Results］TheserumNSEvaluesin40patientswasintherangefrom8.05ng/mlto159.90ng/ml（meanvalueof29.85ng/ml）.Amongthesepatients,theNSEvaluesin62.5%patientswerehigherthanthecutoffvalue（15.2ng/ml）.Fortheelevenpatientswhoachievedremission,themeanserumNSEvalueatinitialdiagnosiswas50.68ng/ml,andthecorrespondingvalueafterremissionwas9.36ng/ml.StatisticaldifferencewasobtainedintheNSEvaluebeforetherapyandafterremission（t=2.491,P=0.032）.SerumNSEvaluesofthepatientswithclinicalstageⅣweresignificantlyhigherthanthatofthepatientswithclinicalstageⅠ~Ⅲ（Z=2.584,P=0.009）.SerumNSEvalueinthepatientswithBsymptomssignificantlyhigherthanthatinthepatientswithoutBsymptoms（Z=2.417,P=0.015）.SerumNSEvalueinthepatientswithabnormalLDHlevelsignificantlyhigherthanthatinthepatientswithnormalLDHlevel（Z=2.587,P=0.009）,withpositivecorrelation（r=0.43,P=0.006）.TherewasatendencythatoneyearsurvivalrateinnormalNSEvaluegroupwashigherthanthatinhighNSEvaluegroup（P=0.057）.［Conclusions］SerumNSEmayserveasaindicatorformonitoringtherapeuticeffectandevaluatingprognosisinNHL.

　　Keywords:serum;neuronspecificenolase;nonHodgkin’slymphoma

　　非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin’slymphoma，NHL）是一組高度異質性的淋巴系統惡性腫瘤，幾乎占人類惡性腫瘤的2.4%。由于克隆性增生的淋巴細胞功能不一，并在體内廣泛分布，因此可累及任何一個器官，顯示不同的臨床表現、組織學類型、自然病程和預後。盡管采用放療、化療、手術以及生物治療等綜合治療，使NHL患者的治愈率明顯提高，但對于某些難治的及高危病人療效仍較差。因此，對NHL新的預後因素相關因子的研究引起了人們的重視。神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）是烯醇化酶的一種同工酶，因主要存在于神經組織中而得名。有學者報道NSE在惡性淋巴瘤細胞的胞漿中有表達。FujiwaraH等報道43%的成人T細胞性淋巴瘤患者的血清NSE升高。為進一步明确NSE和NHL的關系，本研究對血清NSE的水平與NHL的臨床關系進行了探讨。

　　1材料與方法

　　1.1臨床資料

　　收集2003年2月～2005年5月在中山大學腫瘤防治中心内科住院的初診惡性淋巴瘤患者共40例，所有病例均經外周血像、骨髓像、生化檢查、組織病理活檢及免疫組織學檢查後确診。根據WHO病理分型，彌漫大B細胞性淋巴瘤18例，間變大細胞性淋巴瘤5例，T淋巴母細胞性淋巴瘤4例，濾泡性B細胞性淋巴瘤3例，邊緣帶B細胞淋巴瘤3例，NK/T細胞淋巴瘤2例，外周T細胞淋巴瘤2例，小淋巴細胞性淋巴瘤1例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤1例，皮下筋膜炎性T細胞淋巴瘤1例。所有病例随訪2~30個月。患者的臨床特征見表1。

　　采集患者全血2ml，離心後分離上層血清，常溫下保存，6h内測定。采用電化學發光免疫測定法測定血清NSE值，試劑盒購自羅氏公司。實驗步驟按說明書操作。該試劑盒中給出了此方法測定的正常人血清NSE值範圍是0~15.2ng/ml，15.2ng/ml為正常值上限，高于該值則認為是升高。

　　1.3統計分析

　　使用SPSS12.0軟件進行統計學處理。患者血清NSE值與正常值比較及治療前後的值比較采用t檢驗。在不同臨床分期、有無B症狀組及血清LDH正常組與異常組的血清NSE值比較采用MannWhitneyU檢驗。血清NSE與血清LDH相關性檢驗采用Pearson相關分析。用KaplanMeier法計算生存率、繪制生存曲線。P<0.05認為有統計學差異。

　　2.1血清NSE濃度與臨床參數關系的分析

　　40例NHL患者初診時的血清NSE濃度為8.05ng/ml~159.90ng/ml（平均濃度為29.85ng/ml）；其中25例患者血清NSE濃度高于正常值上限，占所有病例的62.5%，15例血清NSE濃度在正常範圍内，占所有病例的37.5%。統計分析顯示，NHL患者血清中NSE的水平明顯高于正常人的水平，差異有顯著性（t=2.754,P=0.009）。

　　11例達到部分或完全緩解的NHL患者，其治療前後的血清NSE濃度對比結果見表2。

　　11例NHL患者治療前血清NSE濃度為9.91ng/ml~159.90ng/ml，平均濃度為50.68ng/ml，中位濃度為19.41ng/ml，其中7例高于正常值；緩解後測得血清NSE濃度為5.72ng/ml~16.09ng/ml，平均濃度為9.36ng/ml，中位濃度為8.67ng/ml。治療前血清NSE高于正常值的患者緩解後血清NSE水平都下降，其中6例降至正常範圍内。而4例治療前NSE就處于正常水平的患者，緩解後其NSE仍正常。統計分析顯示緩解前後的血清NSE水平存在顯著性差異（t=2.491,P=0.032）。

　　AnnArbor分期Ⅳ期的患者比Ⅰ~Ⅲ期的患者血清NSE明顯增高（Z=2.584,P=0.009）。有B症狀的患者比沒有B症狀的患者血清NSE明顯增高（Z=2.417,P=0.015）。血清LDH升高的患者血清NSE明顯高于血清LDH正常的患者（Z=2.587,P=0.009），且兩者之間存在正相關性（r=0.43,P=0.006）。以正常人群血清NSE濃度上限（15.2ng/ml）作為臨界值，将40例初診的惡性淋巴瘤患者AnnArbor分期、有無B症狀、PS狀态、性别、血清LDH等各項臨床指标與血清NSE濃度關系總結如表3。

　　2.2血清NSE濃度與生存期的關系

　　40例患者中，9例死亡，均死于腫瘤進展，30例尚在随訪中，失訪1例。中位随訪時間為14個月（2~30個月）。以初診時血清NSE是否升高分為2組，不考慮治療因素，用KaplanMeier生存分析表明，初診時血清NSE升高組的平均生存期為18.7個月，1年生存率為83.1%；初診時血清NSE正常組的平均生存期為28.2個月，1年生存率為91.7%。經LogRank檢驗分析，治療前血清NSE水平對長期生存并無明顯影響（P=0.057）。兩組的生存曲線見圖1。

　　烯醇化酶是糖元酵解的關鍵酶，由α，β和γ三個亞基組成，由αγ和γγ組成的二聚體主要存在于神經組織中，故稱為神經元特異性烯醇化酶[1]。後來，研究者發現它在許多腫瘤中均有表達，如神經母細胞瘤、小細胞肺癌、胰腺癌等。RileyRD等[2]根據1966~2000年的資料進行Meta分析發現NSE是小兒神經母細胞瘤預後的一個重要因素。近年來國内外研究已證實其對小細胞肺癌的診斷有較高的敏感性和特異性[3]。還有試驗證明正常的T和B淋巴細胞在特定的發展階段也能表達NSE。随後，Nemeth等[4]報道了惡性淋巴瘤細胞漿中NSE的表達，認為NSE的活性與表型無明顯的相關性，不是一個特異的指标。随後，MassarelliG等[5]測定了51例惡性淋巴瘤患者淋巴結标本中NSE的表達，在16例霍奇金病的患者中，NSE陽性的有12例；35例NHL患者中，13例是NSE陽性，且NSE陽性的病例均有CD30的表達，提示惡性淋巴瘤中NSE的表達與CD30的表達密切相關。另外，FujiwaraH等[6]報道了血清NSE在成人T細胞性淋巴瘤的臨床價值，在35例患者中，15例患者血清NSE高于正常值，占43%。初診時患者血清NSE值與總生存期成負相關。以上研究大多是研究胞漿中NSE的表達，FujiwaraH也僅報道了成人T細胞性淋巴瘤中血清NSE的臨床價值，但對血清NSE與NHL的臨床關系則鮮有報道。

　　本研究在測定患者血清NSE濃度時發現，40例初診患者血清NSE平均濃度（29.85ng/ml），明顯高于正常對照值的上限（15.2ng/ml），且NHL患者中有62.5%的血清NSE濃度高于正常水平，提示NHL患者血清NSE的濃度高于正常人群，較國外報道的成人T細胞性腫瘤中血清NSE的陽性率略高。NSE是一種糖酵解酶，廣泛存在于人體神經組織中，可表達于正常的T和B淋巴細胞的特定的分化階段，在淋巴組織惡變後，由于腫瘤細胞中基因調控失調，NSE合成增多，通過細胞損傷及能量代謝障礙等機制，腫瘤細胞内NSE釋放增多，血清中NSE活性相應增高。所以NHL患者血清NSE濃度升高，與NHL的發生和異常分泌有關。

　　本研究同時觀察了11例初治NHL患者治療前和緩解後血清NSE濃度的變化，發現治療前7例患者血清NSE濃度明顯高于正常參考值，治療後獲得緩解時血清NSE濃度可降至或接近正常。其餘治療前在正常值上限的患者，治療後均有不同程度的下降，說明有效的治療可降低非霍奇金淋巴瘤患者的血清NSE水平。而血清NSE與療效的關系則值得進一步深入探讨。

　　此外，在研究NHL患者血清NSE濃度與患者臨床特征關系時（表3）發現，AnnArbor分期Ⅳ期的患者比Ⅰ~Ⅲ期的患者血清NSE明顯增高，有B症狀的患者比沒有B症狀的患者血清NSE明顯增高，血清LDH升高患者的血清NSE明顯高于血清LDH正常的患者，且血清NSE與LDH在NHL患者中存在正相關性。分期較晚、有B症狀、血清LDH升高都是腫瘤負荷高的表現，血清NSE濃度在這些情況下明顯升高，提示血清NSE也與腫瘤的負荷密切相關。國内外許多學者報道血清LDH與惡性淋巴瘤的分期及預後關系密切[7]，故我們證實血清NSE與NHL分期等臨床指标有關是合理的。

　　本研究還發現，在NHL患者中，初診時血清NSE升高組的平均生存期和1年生存率均低于血清NSE正常組，但統計分析未能顯示顯著性差異（P=0.057）。考慮與病例數較少及随訪時間短有關，需增加樣本量做進一步的研究。

　　綜上所述，本研究通過對40例NHL患者血清NSE的測定，發現其血清NSE水平高于正常人群，且有統計學意義。通過有效治療，其NSE可下降至正常水平或接近正常水平。血清NSE還與NHL的分期、有無B症狀有關，且與血清LDH存在正相關。但尚需擴大研究例數及研究深度，進一步探讨血清NSE影響惡性淋巴瘤患者的生存期、治療效果及其相應機制。

　　【參考文獻】[1]ViallardJL,TigetF,HartmannO,etal.Serumneuronspecific/nonneuronalenolaseratiointhediagnosisofneuroblastomas[J].Cancer,1988,62（12）:2546-2553.[2]RileyRD,HeneyD,JonesDR,etal.Asystematicreviewofmolecularandbiologicaltumormarkersinneuroblastoma[J].ClinCancerRes,2004,10:4-12.[3]JamesAB,JeffAS,KendrithMR,etal.Significanceofneuronspecificenolaselevelsbeforeandduringtherapyforsmallcelllungcancer[J].ClinCancerRes,2000,6（2）:597-601.[4]NemethJ,GalianA,MikoJ,etal.Neuronspecificenolaseandmalignantlymphomas[J].VirchowsArch,1987,412:89-93.[5]MassarelliG，OnidaGA,PirasMA,etal.Neuronspecificenolase（γenolase,γγdimer）expressioninHodgkin’sdiseaseandlargecelllymphomas[J].AnticancerRes,1999,19:3933-3938.[6]FujiwaraH,ArimaN,OhtsuboH,etal.ClinicalsignificanceofserumneuronspecificenolaseinpatientswithadultTcelllymphoma[J].AmJHematology,2002,71:80-84.[7]JurisicV,KonjevicG,BanicevicB,etal.DifferentalterationsinlacticdehydrogenaseactivityandprofileofperipheralbloodmononuclearcellsinHodgkin’sandnonHodgkin’slymphoma[J].EurJHaematol,2000,64:259-266.

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