背景：肺氣腫常出現在伴有纖維化的間質性肺疾病患者中，這被稱為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。迄今對CPFE的定義和診斷标準缺乏共識，從而限制了對CPFE的研究。

　　目的：回顧CPFE的術語、定義、特征、病理生理學和研究重點，并探讨CPFE是否是一種綜合征。

　　方法：該研究共識由19名肺科醫生、5名放射科醫生、3名病理學專家、2名方法論專家和2名患者代表組成的委員會制定。研究共識最後版本是基于一系統性的綜述。此系統性的綜述分析和總結了近期與CPFE有關的所有文獻。

　　結果：該工作組确定CPFE患者：多為男性，有吸煙史、嚴重呼吸困難、肺功能相對保留的氣流速率和肺容積、DLCO嚴重受損、勞力性低氧血症、肺動脈高壓發生更多以及預後不良。鑒于肺纖維化合并肺氣腫常見、有共同的病理機制、與疾病進展相關以及并發症 (肺動脈高壓、肺癌和/或死亡) 的風險增加，委員會建議将CPFE确定為一種綜合征，也對臨床試驗的設計有幫助。CPFE的間質性肺疾病和肺氣腫有不同的特征。委員會提出了研究定義和分類标準，并建議對CPFE的影像學和病理學模式進行研究，包括最近描述的吸煙相關的間質纖維化等模式，

　　結論：該共識描述了CPFE綜合征，并強調了研究重點。

　　關鍵詞：纖維化；間質性肺疾病；肺氣腫；診斷；管理

　　背景

　　肺氣腫在纖維化間質性肺疾病(fILD)中比較常見，包括特發性肺纖維化(IPF)，被稱為“肺纖維化合并肺氣腫”[1,2]。盡管這在臨床上非常重要以及對其發表了大量的文獻[3]，但我們對CPFE的了解仍然很少。CPFE的影像學特征在fILD或肺氣腫中二者變化都很大，并不是所有病例都符合IPF合并肺氣腫。類似的，病理特征譜包括近期描述的伴随纖維化的氣腔擴大(AEF) [4]和吸煙相關的間質纖維化(SRIF)兩種模式[5]。缺乏對CPFE共識的标準限制了我們對不同隊列研究結果的比較，也限制了對疾病特征、臨床結局和最佳管理得出一緻的結論[3]。CPFE是一種綜合征(即，一組具有臨床相關意義和/或主要病理意義的臨床和放射學表現)，還是一個獨特的疾病，目前尚無共識。實質上，CPFE仍然相對缺乏研究，沒有具體的治療方法。

　　該工作組的目标是:1)描述CPFE的術語、定義、病因、特征、共病和結果;2)提供CPFE的共識定義和術語，确定它是否代表一種綜合征，描述其處理方法，并确定研究重點。

　　方法

　　該研究共識由美國胸科學會(ATS)、歐洲呼吸學會(ERS)、日本呼吸學會(JRS)和拉丁美洲胸科協會(ALAT) 組成的一個專家委員會制定。該委員會包括19名肺科醫生，5名放射科醫生，3名病理學專家，2名方法學專家和2名患者代表。根據ATS的政策，程序，和管理的潛在利益沖突，工作隊通過兩次面對面會議以及通過電子郵件和電話會議進行溝通。文件的各部分由小組拟訂，每個小組有一名負責人撰寫。最終手稿得到了所有小組成員認可。

　　搜索策略此前已發布，搜索于2021年12月1日[3]更新(在線補充)。我們在MEDLINE和EMBASE數據庫中搜索2000年1月1日至2021年12月1日期間以英文發表的所有原創研究文章，其中包括肺纖維化和肺氣腫患者的任何形式(見在線增刊中的表E1和E2)。所有形式的原始研究(例如，随機對照試驗和觀察性研究)都包括在内，但不包括少于10例患者的病例系列。兩名審查員使用預定的标準進行篩選，分歧通過與第三名審查員的一緻意見解決(圖E1)。

　　曆史回顧

　　描述CPFE的大事記在表1中列出[7-23]，并在在線補充中進行了描述。自最早的這些發表以來，本文後面引用的幾個系列有助于對CPFE進行更完整的描述，并确定了除吸煙外的其他病因。

　　表1. 描述肺纖維化合并肺氣腫大事記

　　流行病學

　　肺氣腫在目前吸煙和既往吸煙的肺氣腫患者中fILD很常見。CPFE的估計患病率因研究人群和使用定義而異，在IPF患者中占8-67%[24-34]。患病率可能存在地域差異，在亞洲和希臘較高，美國較低。這些差異可能歸因于不同遺傳易感性、吸煙或對CPFE的定義。據報道，在26-54%的特發性間質性肺炎患者中存在CPFE[35,36]，在需要住院的患者中發生率更高(45-71%)[37,38]。肺癌合并特發性間質性肺炎(包括IPF)患者的患病率也較高[39,40]。

　　CPFE在普通人群中的患病率尚不清楚，大多數數據來自胸部CT有特征的患者。接受胸部HRCT檢查（适應症未知）的男性中，7.3%的患者檢查發現了前文定義的CPFE[1)[41]，在韓國單中心研究中2.8%的患者通過HRCT發現CPFE[42]。在切除的肺癌患者中，3-10%的患者存在CPFE[38,43-45](表2)；然而另一項肺癌篩查隊列研究發現，患病率低得多，為0.04%[36]。

　　表2. 不同患者人群肺纖維化合并肺氣腫發生率

　　病因

　　暴露和疾病

　　吸煙和男性一直被認為與CPFE有關。CPFE在男性中的發生頻率是女性的9倍，這種差異并不完全歸因于男性吸煙史更多[46]。幾乎所有CPFE的患者都有吸煙史，平均吸煙時間為40包-年，隻有一些結締組織病(CTD)或纖維化型過敏性肺炎(fHP)患者[47,48]例外，他們的吸煙時間較短[49-53](圖E2)。CPFE的吸煙史比單獨的IPF[24,32,34,38,43,45,50,54-59]或系統性硬化相關ILD[49]更常見。CPFE與吸煙的包數之間存在劑量效應[28,55,58,60,61]。有數據的情況下，肺氣腫通常先于ILD，盡管也有一些例外，特别是考慮到間質性肺異常是ILD的早期形式[1]。

　　CPFE可發生于非吸煙者，尤其是CTD患者，這可能提示CTD本身是一個危險因素[28,51,52]。在470例系統性硬化症患者中，43例在胸部CT上發現存在CPFE，其中24例(58%)從未吸煙[62]。大約5-10%的系統性硬化症相關的ILD患者有CPFE影像學表現[49,51,63,64]。在116例不吸煙且伴有類風關相關的ILD 患者中，HRCT顯示27%存在肺氣腫[52]。在系統性血管炎中也有報道CPFE，特别是顯微鏡下多血管炎[65,66]。150例RA患者中，12例(8%)同時患有肺間質纖維化和肺氣腫[67]；然而，在類風關肺部損害患者中，肺氣腫的患病率高達48%[28,68]。在HRCT上，CTD相關的普通間質性肺炎(UIP)的肺氣腫比IPF(特發性UIP)範圍小[69]。與無肺氣腫的IPF患者相比，CPFE的IPF患者抗核抗體或中性粒細胞細胞質抗體陽性的可能性更高[1,25]。

　　多種職業因素和吸入性暴露與CPFE相關(表3)[70-105]。CPFE見于石棉肺和矽肺患者，偶爾見于終生不吸煙者[74-77]。有趣的是，7-23%的fHP患者發生肺氣腫[47,78]。在調整吸煙數量後，接觸蒸汽、灰塵、氣體和煙霧等職業性暴露與更廣泛的放射性肺氣腫相關[106]。

　　表3. 與肺纖維化合并肺氣腫相關的暴露和病因

　　遺傳易感性與衰老

　　遺傳易感性和風險因素相結合，比如吸煙或接觸其他空氣污染物，可能使患者更易發展纖維化和肺氣腫[2]，後兩者發病過程中都涉及衰老和細胞衰老[107-111]。CPFE的遺傳傾向尚未很好了解，隻有少數病例報道攜帶CPFE或IPF孟德爾風險的突變。CPFE在攜帶與表面活性物質(見在線補充)[93-98]或端粒[88-92]相關基因突變的患者中有報道。端粒較短與慢性阻塞性肺疾病(COPD)和IPF均相關[112]，因此可能與CPFE相關[2,46]，盡管這需要進一步研究[113]。如果得到證實，CPFE将代表一種吸煙誘導的端粒相關肺部疾病模型。表觀遺傳的改變可能也很重要[114]。

　　臨床表現和合并症

　　CPFE患者的平均年齡約為65-70歲[1,46](與IPF和COPD相當)，男性占73-100% [1,24-33,38,43,45,55-57,60,61]。症狀包括勞累性呼吸困難和咳嗽[1,41]。CPFE和肺動脈高壓(PH)的患者有明顯的勞累性呼吸困難，其中大多數患者的紐約心髒協會功能分級為III或IV[115]。

　　在CPFE中，兩種最顯著的共病是肺癌和肺動脈高壓，其他共病包括冠狀動脈疾病、周圍血管疾病和糖尿病[38,116]，盡管尚不清楚這些疾病在CPFE中是否比無肺氣腫的IPF中更普遍[42,60]。樣本量、研究設計(回顧性)、共病識别和記錄方法的差異導緻了不确定性。需要采用标準化數據收集方法和病例定義的前瞻性研究。

　　肺功能

　　CPFE患者運動耐量減低，DLCO和交換系數(Kco)嚴重受損[1,46,117-119]，而氣流速率和肺容積相對正常。大部分患者FVC/DLCO比值增加[51]。

　　與單獨IPF相比，CPFE患者肺容積(FVC和TLC)較高，FEV1大緻相當，殘餘容積較高，DLCO較低，Kco較低，PaO2較低[17,24,26,31-33,37,59,60,119-125]。平均FEV1/FVC比值通常正常或略有降低，可能随着纖維化的進展而升高，常低于孤立IPF，後者通常升高(例如0.80)[26,120]。CPFE和孤立IPF之間的生理學比較可能會受到肺氣腫和纖維化嚴重程度差異的阻礙[24]。

　　表4.肺纖維化合并肺氣腫肺功能的主要特征

　　與COPD相比，CPFE患者相對保留較好的FEV1和FEV1/FVC，過度通氣較少，DLCO較低[126]。來自三個研究中的132例患者(總患病率36%)中的少數患者TLC 80%預測值[1,50,115]，而隻有41%的FEV1/FVC 70%。其中，11%的人FEV1 80%預測值，與COPD中的GOLD I期相對應，37%的人被歸為0階段(FEV1/FVC大于或等于70%，FEV1大于或等于80%的預計值)，22%的人未歸為0階段(FEV1/FVC大于或等于0.70，FEV1小于或等于80%的預測)。在另一項研究中，如果影像學表現為間質性肺病，患有肺氣腫的吸煙者不太可能達到COPD的肺功能診斷标準[127]。因此，如果隻根據肺功能，其測定值的相對保留可能導緻對COPD診斷不足。

　　血流速率和肺容積的相對保留，歸因于氣道肺纖維化的限制和肺氣腫的影響導緻生理上的平衡 (可能是通過牽引力增加彈性回縮力，防止呼氣時氣道塌陷)。因此，在CPFE中，FEV1/FVC實際上可以随着纖維化疾病的進展而改善到正常值，盡管呼吸困難和DLCO惡化[128]，這與COPD是不一緻的[126]。TLC與CT上顯示的肺氣腫程度呈正相關，與纖維化程度呈負相關。相反，FEV1/FVC與CT上肺氣腫程度呈負相關，與纖維化程度呈正相關[129]。通過多頻強迫振蕩呼吸阻抗分析，CPFE患者的全呼吸吸氣阻力和呼氣阻力較單獨fILD低，進一步支持肺力學“正常化”假說[130]。相反，這兩種疾病都可以減少毛細血管血量，或者肺泡膜增厚而減少氣體交換，導緻DLCO更大程度的減少。

　　在CPFE中，運動時動脈氧飽和度嚴重下降和低氧血症是很常見的，特别是在伴有嚴重肺動脈高壓時[1,115,119]。因此，運動受限伴氧飽和度降低[119]、單獨的和/或嚴重的DLCO或Kco降低[132]，與輕微的通氣功能受損相比，應警惕可能CPFE和/或肺動脈高壓。與單獨IPF相比，CPFE患者具有更低的運動能力，盡管HRCT上纖維化程度較低[133,134]。勞力性呼吸困難是關鍵的限制性因素，與通氣功能減低有關，并可能增加低通氣區的死腔[133]。高碳酸血症隻在病程晚期發生。當CPFE發生在CTD[49-52]或fHP[47]時，也觀察到類似的肺功能情況。

　　重要的是，嚴重肺氣腫的存在會影響fILD的連續肺容量趨勢，減輕進行性纖維化所緻的連續肺容量下降。與單純IPF患者相比，CPFE患者的FVC下降較慢[26,29,124]，而對DLCO的下降和綜合生理指數(CPI)上升影響較小[29,60]。CPI是量化了IPF導緻的功能損傷，同時排除了肺氣腫。在一項關于兩個IPF随機對照試驗的分析中，與無肺氣腫或肺氣腫程度15%的患者相比，肺氣腫程度小于或等于15%的患者48周内FVC下降減少相關[29]。與無肺氣腫或肺氣腫程度＜15%的患者相比，肺氣腫程度≥15%的患者在48周内FVC下降幅度較小[29]。

　　因此，沒有最佳參數指标來驗證監測CPFE的疾病進展。通常用于監測IPF進展的FVC變化[135]并不是評估CPFE患者疾病進展的可靠指标[26,29,124]，這會對臨床試驗的設計有所影響[2,136]。DLCO的連續變化可能是疾病進展的一個有用的指标，但也受到其他額外因素的影響，包括血管病變、血紅蛋白濃度和測量的變異。CPI的連續變化不能有效用于監測ILD進展。基線時FEV1%/FVC比值1.2，6或12個月時FEV1下降10%或更多與不良預後相關[138]，但這些觀察結果值得進一步被證實。在臨床實踐中，個别患者可觀察到上述一項或多項功能參數的下降。綜上所述，委員會建議，CPFE中的疾病進展應結合臨床、影像學和多項肺功能參數進行監測，對并發肺氣腫的ILD，應重視FVC趨勢的檢測。

　　影像學特點

　　概述

　　CPFE的特征是胸部HRCT同時存在肺氣腫和間質纖維化，表現多種多樣。

　　肺氣腫是指CT上不以可見壁為界的低密度區[139]。可分為小葉中央型、間隔旁型或全腺泡型[140]。間質纖維化被認為是實質衰減增加的區域，表現為網狀影和/或磨玻璃樣陰影，以及不同程度地蜂窩狀和/或牽拉性支氣管擴張(表5)。HRCT上CPFE的肺氣腫模式初步被分為不同的組[129,141-143](圖1-8)；然而，為了更好地定義CPFE的影像學亞型，還需要更多的工作。沒有研究正式比較CPFE和COPD的肺氣腫模式[140]。

　　表5. 肺纖維化合并肺氣腫患者HRCT成像中高、低衰減實質特征的定義

　　圖1：HRCT顯示合并肺纖維化和肺氣腫的典型疾病分布(單獨的肺氣腫和纖維化模式)。間隔旁和小葉中央肺氣腫局限于上肺，以牽拉性支氣管擴張為特征的纖維化局限于下肺。

　　圖2：HRCT顯示合并肺纖維化和肺氣腫的典型疾病分布(進行性轉變模式)。一例72歲特發性肺纖維化患者，主要表現為肺上葉小葉中央型肺氣腫，并向肺中部擴散。下肺未見肺氣腫。這些表現符合肺纖維化和肺氣腫合并的進行性過渡模式。

　　圖3：HRCT顯示典型的肺纖維化和肺氣腫 (間隔旁肺氣腫模式) 的典型分布。67歲男性，診斷為特發性肺纖維化，廣泛孤立的間隔旁和小葉中央肺氣腫出現在上部區域。盡管小葉中央型肺氣腫多孤立于中段，但間隔旁肺氣腫越來越混雜，類似于左肺中的蜂窩狀囊腫。在左下葉内，間隔旁的肺氣腫類似蜂窩囊腫，與形狀不規則的小葉中心型肺氣腫相鄰。

　　圖4：HRCT顯示混合性破壞性肺氣腫惡化(合并肺纖維化和肺氣腫，混合型)。一位66歲男性特發性肺纖維化患者的(A和B)肺上區和(C和D)肺下區，相隔2年(A和C：基線；B和D：随訪)的軸位圖像中，随着時間的推移，右上葉的孤立性肺氣腫與纖維化混合在一起。在左下葉，中央位置的肺氣腫變得分離(牽引性肺氣腫)，并随着周圍纖維化的進展而擴大。

　　圖5：HRCT顯示肺氣腫合并肺活檢證實的脫屑性間質性肺炎(合并肺纖維化和肺氣腫，HRCT混合模式)。低衰減區混雜有磨玻璃樣陰影(高衰減)和小葉間隔增厚。

　　圖6：HRCT顯示混合性肺氣腫和纖維化伴厚壁大囊腫(肺纖維化和肺氣腫合并，厚壁大囊腫模式)。組織病理學顯示主要與吸煙相關的間質纖維化。

　　圖7：一名66歲男性吸煙者被診斷為特發性肺纖維化和肺氣腫(CPFE，大的厚壁囊腫模式)，病程4年。在左上角圖像中，與肺氣腫一緻的無清晰可見壁的低密度病變(箭頭)在隔膜附近可見，位于肺纖維化區域内。在接下來的4年裡，随着纖維化的成熟，低密度病變合并并擴大(箭頭)，形成厚壁的囊性病變。

　　圖8：69歲男性特發性肺纖維化，HRCT顯示雙肺彌漫性肺氣腫和下肺明顯纖維化(CPFE，無法分類模式)。右上肺肺氣腫是混合性肺氣腫(黑色箭頭)和孤立性肺氣腫(白色箭頭)的組合。中間可見混合性肺氣腫，下部可見混合性和孤立性的肺氣腫和小葉中央肺氣腫。

　　适當評估ILD的HRCT掃描參數可以在其他地方找到[144]。當肺氣腫和纖維化在空間上重疊時，經典的HRCT模式可能發生改變。例如，小葉間隔伴膠原纖維的擴張可使間隔性肺氣腫表現為蜂窩狀囊腫。大多數研究集中在IPF患者和/或HRCT為UIP模式的患者[1,24-26,29,30,32,33,33,38,55,56,58,56,61,120,121,137,138,141,145-153]，盡管其他研究也包括了各種ILD亞型和成像模式的患者。鑒于CPFE患者在HRCT上有UIP模式的比例很高(表E3)[1,137,145-147]，區分混合性肺氣腫與蜂窩狀囊腫存在具有挑戰性。肺氣腫和纖維化的共存也可以形成一種厚壁囊性病變的成像模式[141,142]，這被認為反映了肺氣腫的擴張，因為被相鄰收縮的纖維化肺拉開。委員會建議，這個過程可以被稱為牽引性肺氣腫，因為它假定的機制類似于在纖維化區域常見的牽拉性細支氣管擴張。厚壁囊性病變主要位于肺後基底區，由網狀陰影包圍的大肺氣腫區組成，在CPFE中比在單獨IPF中更常見[141,142]。然而，尚不清楚厚壁囊性病變是否是CPFE的特異性病變，其演變過程尚未得到充分描述。

　　新的成像模式可能有助于早期診斷或區分IPF與CPFE[154-156]。結合功能信息和解剖細節的成像方式，如超極化氙氣磁共振成像，可促進對重疊肺氣腫和纖維化的鑒别[157,158]。高極化氙氣磁共振成像所見纖維化區域的紅細胞光譜峰值降低，可與肺氣腫區域增加的表觀擴散系數一起評估，在肺氣腫區域，腺泡-呼吸道完整性的破壞增加了布朗運動[159,160]。然而，需要更多的工作來了解充氣蜂窩囊腫在表觀擴散系數上是否會模仿相同大小的肺氣腫病變。

　　所有常規使用的影像檢查方法都是通過組織病理學将損傷定義為肺氣腫或纖維化。更新的體外成像技術，如分層相位對比斷層掃描，能夠在2.5μm對整個肺和感興趣的焦點區域進行成像，通過提供肺部的三維組織病理學特征，可能改變我們對肺氣腫-纖維化相互作用的理解[161]。

　　HRCT異常的量化研究

　　疾病的量化主要依賴于對肺氣腫和纖維化程度的半定量的視覺HRCT估計。然而，這種方法受到幾個挑戰的限制：1）觀察者間的差異[30]；2）視覺評分的時間限制；3）HRCT掃描詢問的不同方法(例如，評估整個CT容積與間隔圖像)；4）HRCT空間分辨率變化；5）是否單獨量化肺氣腫範圍或同時量化肺氣腫和纖維化程度[24、29、30、47、52、58、121、138、147、162]；6）肺氣腫定量的變化(例如，肺氣腫的總程度，與纖維化區域内或分離的肺氣腫程度)[30,31,52,58,163]。

　　肺氣腫的量化

　　鑒于纖維化對肺生理的混雜影響，CPFE的肺氣腫成分一直通過成像而不是肺功能測試進行評估。對已确診的肺纖維化患者的肺氣腫程度進行可靠的估量具有重大挑戰。大多數研究使用經驗豐富的放射科醫生對肺氣腫的目測評估，這是一種容易獲得且評價者之間有适度一緻性的方法。在影像學上用于描述CPFE肺氣腫阈值[3](見下節)，包括:0%[26,30,58]，5%[121]，10%[24,32,148]和15%[162]的總肺容積。一項研究将肺氣腫程度的評估限制在隆突水平以上[51]。

　　使用基于計算機的肺密度測量(例如，密度掩蓋)對肺氣腫進行評分的定量方法通常用于COPD的研究，并消除了觀察者變異性問題。然而，盡管在一些系列中嘗試過這種肺氣腫量化方法[36、42、58、122、123、148、163-165]，但它不太适合CPFE，因為它不能區分由肺氣腫引起的低密度區和由蜂窩囊腫、牽引性支氣管擴張或由于小氣道疾病引起的非肺氣腫馬賽克衰減引起的低密度區。在這一局限被克服之前(可能是通過人工智能)，視覺量化肺氣腫程度仍然是CPFE的首選方法。

　　肺氣腫形态學模式的差異(亞型: 間隔旁型、小葉中央型、混合型、不确定型;主要分布在軸向層面)也被用來描述CPFE的亞型[26,120,129,147]。需要進行大規模的多中心研究，以确定這些CPFE形态亞型是否與不同的功能或預後相關。在HRCT成像中确定的亞型也可以通過組織病理學相關研究确認[151]。

　　ILD量化

　　盡管fILD的嚴重程度在臨床上很重要 (圖E3)，但HRCT成像上肺纖維化的最小阈值範圍在CPFE中很少使用(圖E3)。定義CPFE的最小纖維化阈值的概念與肺癌篩查人群特别相關。篩查研究的參與者通常年齡較大，有嚴重的吸煙史，肺氣腫和間質性肺異常(ILAs)都很常見[127,166-169]。這可能導緻篩查人群中ILAs和肺氣腫合并的患病率較高[170]。

　　在IPF的背景下，HRCT上的磨砂玻璃樣陰影主要代表細小的纖維化，CPFE的纖維化程度是通過将磨玻璃樣陰影、網狀和蜂窩囊腫加在一起來計算[118,171[。然而，纖維化程度的量化與體積損失相混淆，肺下葉有時嚴重收縮成很小纖維化區域。然而，當考慮CTD相關的ILD或fHP時，磨玻璃樣陰影可能反映炎症而不是纖維化，對于磨玻璃樣陰影是否應被視為CPFE纖維化程度的一部分，尚無共識。有人建議，為了符合CPFE定義所要求的“纖維化”因素，磨玻璃樣陰影隻有在被網狀線或牽引性支氣管擴張覆蓋時才應被量化(圖9和E4)[171]。就CPFE中ILD模式的量化達成一緻，對于未來協調研究解釋以及就首選的視覺纖維化量化方法(體積葉評分與五或六級HRCT切片評分；纖維化程度的分類與連續評分)達成一緻将是重要的。

　　圖9：肺氣腫視覺評分。特發性肺纖維化和肺氣腫患者上葉的軸向切面(上)。肺氣腫通過肺葉不規則分布，使視覺量化困難。目視合并肺氣腫病竈(下)并估計其組成的肺葉的比例(即，50%，33%，25%，20%，15%，10%或5%)可以簡化複雜性病例的定量(見在線補充)。

　　病理學特征

　　CPFE最初的定義是基于臨床、生理學和HRCT特征[2]。鑒于該人群中外科肺活檢的風險[141,149,151]，以這種方式定義的嚴重CPFE患者的組織病理學研究僅限于小部分屍檢病例或移植體。在接受選擇性肺活檢診斷為fILD的患者的肺活檢中，吸煙相關異常的重疊模式很常見，包括一些CPFE診斷不确定的患者。在這裡，我們回顧了吸煙相關的異常和肺纖維化的模式，重點關注CPFE的特征。

　　CPFE中與吸煙相關的異常和纖維化的組織病理學模式

　　肺氣腫是診斷CPFE的必要條件，它被定義為異常的、永久性的細支氣管遠端氣腔增大，伴有氣壁破壞，無明顯纖維化(圖10)[172-176]。對來自外植體肺切除術和屍檢肺的仔細充氣肺标本的形态學研究為肺氣腫的解剖學定義提供了基礎，并繼續為我們了解其發病機制提供信息。然而，在活檢中可以看到肺氣腫和fILD共存，這種情況下病理學家需要記錄肺氣腫和fILD。小葉中央型肺氣腫是一種上肺葉為主的肺氣腫，由吸煙引起，在CPFE患者中常伴有間隔旁型肺氣腫。肺氣腫在外科肺标本中很常見，經常與其他吸煙相關的異常共存，包括呼吸性細支氣管炎(RB)和SRIF[5,177]。

　　圖10：重度吸煙者伴周圍小細胞癌楔形切除術的小葉中央肺氣腫。中倍鏡顯示氣腔增大，細支氣管壁破壞，可見遊離結締組織碎片。蘇木精和伊紅染色。

　　呼吸性細支氣管炎(RB)幾乎隻發生于吸煙者，其特征是在呼吸性細支氣管和細支氣管周圍間隙的管腔内聚集有着色的肺泡巨噬細胞，無明顯炎症或纖維化(圖11)[178]。RB在外科肺标本中是一種常見的偶然發現，包括活檢，它可能伴随任何類型的肺纖維化，特别是SRIF、脫屑性間質性肺炎(DIP)、UIP和朗格漢斯細胞組織細胞增多症(LCH)，因為這些人群中吸煙的患病率很高。RB-ILD是一種排除性診斷，在排除了其他診斷後，RB被認為可以解釋彌漫性間質性肺病，這種情況在組織學上與偶發性間質性肺病難以區分。RB本身不是一種纖維化病變，因此不能充分解釋疑似CPFE患者的纖維化。

　　圖11.呼吸性細支氣管炎(RB)患者的RB間質性肺病。RB在合并肺纖維化和肺氣腫并伴有肺纖維化的患者中很常見。(A)低倍鏡顯示RB的特征是遠端細支氣管和細支氣管周圍空腔内的淺着色團簇狀的巨噬細胞。(B)高倍鏡顯示呼吸道細支氣管及周圍空氣腔内着色巨噬細胞，無明顯炎症或纖維化。蘇木精和伊紅染色。

　　在CPFE患者中的纖維化模式在組織學上是異質的(表6)[179-181]。這些模式包括與吸煙有關的一種特殊形式的纖維化，Katzenstein為此提出了術語SRIF [5,23,61,151]。SRIF與先前對AEF[4,182,183]、RB相關的ILD與纖維化[22]、RB與纖維化[181]和DIP的描述重疊。一些具有纖維化NSIP模式的病例也可能與吸煙有關。SRIF的特征是在擴張的肺泡間隔中沉積緻密的嗜酸性膠原，肺結構得以保存，很少或沒有炎症(圖12)。SRIF明顯偏向于周圍胸膜下和細支氣管周實質，不具有UIP特有的斑片狀分布。當與間隔旁肺氣腫相結合時，SRIF可能是CPFE所特有的“厚壁囊性病變”，與UIP的蜂窩囊腫不同(圖13)[61,141,142]。像RB一樣，SRIF是外科肺标本中常見的偶然發現，包括其他類型肺纖維化患者的肺活檢[23]。孤立的SRIF是具有ILD臨床特征的患者的主要病理異常，在這些患者中往往合并RB(圖E5和E6)[22,181]。沒有其他伴随纖維化模式的SRIF尚未被确定為CPFE的病因;因此，将CPFE患者的肺纖維化歸因于SRIF需要排除其他纖維化類型，包括最重要的UIP[184]

　　表6.肺纖維化合并肺氣腫的吸煙相關間質纖維化和其他類型的纖維化型間質性肺疾病的組織病理學特征

　　圖12：120包煙齡吸煙者合并肺纖維化和肺氣腫的上肺葉活檢中出現吸煙相關間質纖維化，特征為肺氣腫和中下肺葉活檢中常見間質性肺炎的結合。(A)低倍鏡顯示胸膜下薄壁組織被少細胞、密集的嗜酸性(類澱粉樣)膠原蛋白輕度擴張，肺結構保留。(B)高倍鏡顯示胸膜下纖維化，無蜂窩狀變化或成纖維細胞竈。有輕微的相關肺氣腫。

　　圖13：吸煙相關間質纖維化(SRIF)的胸膜下囊腫與普通間質性肺炎(UIP)的蜂窩狀改變形成對比。(A) 低倍鏡下SRIF伴遠端腺泡(間隔旁)肺氣腫形成厚壁囊腫。肺整體結構保留，少細胞纖維化缺乏UIP更典型的變化。囊腔主要由衰減的肺細胞排列。(B) UIP蜂窩變化的低倍鏡照片。纖維化呈斑片狀分布，正常肺結構塌陷變形。纖維化包括成纖維細胞竈(箭頭所示)和輕度斑片狀淋巴細胞浸潤，形成雜色外觀，與SRIF中均勻的、少細胞的、密集的嗜酸性纖維化形成對比。囊性蜂窩狀空腔(*)主要由柱狀細支氣管型上皮排列而不是由肺細胞排列。蘇木精和伊紅染色劑。

　　圖14：脫屑性間質性肺炎(DIP)。(A)低倍鏡顯示相對均勻的間質性肺炎，伴有明顯的着色肺泡巨噬細胞簇。(B)高倍鏡顯示間質炎症，區分DIP與吸煙相關的間質纖維化(與B相比)。蘇木精和伊紅染色。

　　LCH是一種與吸煙相關的ILD的潛在纖維化形式，可能與其他與吸煙相關的異常一起發生，包括肺氣腫、Rb、SRIF和DIP[5,185]。晚期疾病的特征是HRCT上難以與肺氣腫相區别的囊性改變[186]，手術标本中的纖維化模式可能與其他形式的fILD相似。晚期LCH患者手術标本的組織病理學檢查，無論是外植體還是診斷性活組織檢查，通常都因缺乏診斷性朗格漢斯細胞而複雜化。有助于将LCH與其他類型的纖維化區分的顯微鏡特征包括星狀細支氣管中心結節和附屬區周圍空域擴大(“疤痕肺氣腫”)的特征性改變，無胸膜下蜂窩狀改變(圖E7)。

　　僅根據組織病理學檢查結果，沒有确定CPFE診斷的标準。支持性特征包括肺氣腫和除SRIF或LCH外的纖維化模式(圖12)。UIP是CPFE患者最常見的肺纖維化類型(圖E8和E9)[1,37,141, 151,187, 188]。在肺氣腫的背景下，識别典型的IPF需要識别斑片狀纖維化、成纖維細胞病竈和無組織學特征的蜂窩樣改變，以建議替代方案，如LCH、f-HP或CTD相關的UIP[48,144,180]。CPFE中UIP的獨特之處在于存在由肺氣腫和SRIF共同引起的厚壁囊性病變(圖13)。其他不太常見的纖維化類型包括纖維性非特異性間質性肺炎(NSIP)和DIP[1,189,190]。對肺纖維化的亞型進行分類可能具有挑戰性，因此在伴發肺氣腫的情況下，UIP的組織病理學特征可能仍不确定[1,151]。

　　根據組織病理學特征确定的合并症

　　CPFE預後不良可能是與PH相關的血管改變所緻。在CPFE、IPF和單純肺氣腫患者的屍檢結果比較中，CPFE和IPF患者的血管改變比單純肺氣腫患者更廣泛(149例)。血管病變僅限于肺氣腫的區域，但在CPFE和IPF中累及肺氣腫、纖維化和相對保存的實質。血管改變包括肌肉小動脈的内膜增厚和中層肥厚，以及大小相當的小靜脈的内膜增厚。叢狀病變很少見，僅見于一小部分CPFE和IPF患者。

　　惡性腫瘤在CPFE中也并不少見，在手術切除的病例中鱗狀細胞癌的患病率較高[38]。

　　結局和并發症

　　有幾個重要的結果與CPFE患者有特殊的相關性，其中肺癌和PH是臨床上最相關的。目前尚不清楚不同的CPFE模式是否會有不同的并發症風險(表5和表6)。

　　肺動脈高壓

　　據報道，15-55%的CPFE患者存在PH[1,32,49,50,137]，一些研究表明一些ILD中的PH患病率增加[49,120]，而另一些則沒有這種關聯[56,60]。PH患病率估計的差異可能是由于PH評估方法的不同(例如，超聲心動圖與右心導管定義的PH)和統計建模的差異[191]，也可能是由于HRCT上纖維化和肺氣腫的嚴重程度不同[30]。CPFE中PH的病理生理學可能是多因素的[192]。一些研究表明，與IPF[24,32]和COPD[193]或肺氣腫[149]相比，CPFE患者的PH嚴重程度更差。肺氣腫的額外負擔，超過給定的纖維化程度，增加了PH的風險。然而，在HRCT上，CPFE患者和單純纖維化患者之間，PH的可能性在匹配的疾病程度(合并纖維化和肺氣腫)(或調整DlCO)中沒有差異[30,58]。

　　肺癌

　　據報告，2-52%的CPFE的患者發生肺癌，采用不同的方法(橫斷面，縱向随訪)[35,37,41,42,57,58,60,137,148,162,163,194]。在一項荟萃分析中[195]，CPFE (UIP和肺氣腫)患者的肺癌風險高于單純IPF患者(OR 2.69;95% CI，1.78-4.05)[195]。CPFE和UIP合并任何程度肺氣腫的患者發生肺癌的風險也同樣增加(OR, 2.93;95% CI, 1.79-4.79)，肺氣腫小于或等于肺容積的10% (OR, 2.22;95% CI, 1.06-4.68)，與無肺氣腫的UIP患者[195]比較。

　　CPFE中肺癌最常見的組織病理學亞型是鱗狀細胞癌和腺癌[38- 40,44,45,116,162,194,196-199]。與一般流行病學中腺癌占50%的非小細胞肺癌的相[200]，鱗狀細胞癌似乎在CPFE患者中更常見[39,40,44,45,162,194,196-199,201]。大部分肺癌位于肺下葉[39,196]。與無CPFE的非小細胞肺癌相比，其浸潤性更大，診斷較晚[199,202]。

　　盡管個别研究的結論不同[38,44,45,57,145,196,201]，但一項系統綜述和meta分析得出結論，CPFE的存在與非小細胞肺癌患者較差的生存期相關[38,44,57,145,196,199,201]。在CPFE和肺癌患者中，蜂窩狀細胞的存在、癌症晚期和手術切除的可行性降低是死亡率的預測因素[203]。較差的結果至少部分與CPFE中癌症治療的發病率和死亡率增加有關，這往往限制了标準治療[40,43,45,197,198,20,204,205]。

　　急性加重

　　CPFE患者中IPF急性加重的發生率不同[50,137,141,196,206-208]。CPFE急性加重的危險因素可能與IPF相似，包括性别-年齡-生理評分較差和存在肺癌，特别是在手術切除後[43,196,197,205,206]。胸部HRCT提示彌漫性磨玻璃和/或實變有助于CPFE患者區分纖維化加重和肺氣腫加重[209]。CPFE的急性加重的預後可能優于單獨IPF[31,208]。

　　死亡

　　CPFE與生存較差相關，不同研究之間死亡率不同，這可能反映了樣本量、随訪時間和合并症的不同[1,32,35,37,38,55,115,137,164,210]。在HRCT上，CPFE患者的生存率低于單純肺氣腫患者[42]。與單純IPF患者相比，CPFE患者報告的生存率較差[32,38,49,55,56]，相當[24,26,35,37,39,47,57-59,11,211-213]，或較好[31,120,147]。對這一差異的解釋可能包括診斷幹擾(CPFE人群中存活率較好的非IPF病例比例較高)、失訪偏倚[26,60]、不同隊列中肺氣腫與纖維化的相對程度差異[24,59,214]和“健康吸煙者”效應[215]。在某些研究中發現肺氣腫程度與纖維化程度呈正相關[32]；然而，另外一些研究中呈負相關[29,129,216]。在一系列研究中，試圖專門檢查主要或完全由IPF組成的CPFE亞組[24,32,36,42,55,120,146,213]。然而，然而，由于大多數疑似IPF的CPFE患者缺乏UIP的組織學證實，以及難以區分真正的蜂窩狀改變(UIP的HRCT模式所需)和HRCT的肺氣腫和肺纖維化的混合體(“假性蜂窩狀改變”)[217,218]，這一目标變得複雜起來。

　　CPFE的預後評估，特别是參照CPFE和單獨IPF之間的比較，需要同時對肺纖維化和肺氣腫進行定量分析。這是在這是在兩個IPF回顧性隊列中進行的[58,213]，使用了視覺分析到最近的5%[58,213]和基于計算機的CALIPER軟件分析[58]。HRCT上的整體疾病程度(即纖維化和肺氣腫的綜合程度)和基線DlCO都預測了死亡率，反映了肺實質破壞的總體嚴重程度[58,213]。在使用DlCO校正基線嚴重程度後，肺氣腫的存在或程度不影響生存[32,58,213,215]。

　　沒有證據表明有肺氣腫的IPF患者和沒有肺氣腫的IPF患者的疾病進展不同，FVC趨勢不同[26,29,60,164]。CPFE中的FVC下降速率較低可能與肺氣腫的肺容積保留有關[29]，特别是與纖維化混合時[58]，而不是與纖維化進展較慢有關。進一步的研究應該使用連續HRCT、DlCO、CPI和症狀評估來比較有無肺氣腫患者的纖維化進展。

　　CPFE患者死亡率的預測因素包括DLCO[27,60,115]，CPI[11,187]，年齡[27]，以及存在特定共病，如PH[1,27,32,49,115]和肺癌[41,57,141,219](表7)[220-222]。在CPFE患者中，尚無證據表明FVC是死亡的預測因子，除非FVC50%預測值[32]，或者吸煙史[163]。然而，CPFE死亡的預測因素，包括PH的影響[30]，在所有的研究中都沒有得到一緻的确定，需要進一步的工作來确定CPFE綜合征患者死亡的危險因素。

　　表7. 肺纖維化合并肺氣腫患者死亡相關的變量

　　結果總結

　　總的來說，這些數據表明，當纖維化之外還存在肺氣腫時，在既定的纖維化程度下，預後更差(例如，纖維化程度為10%、肺氣腫程度為20%的患者的預後比纖維化程度為10%但無肺氣腫的患者的預後更差)。然而，當使用基線DlCO或HRCT上的總疾病程度(例如，纖維化和肺氣腫的總程度)調整嚴重程度時，IPF和肺氣腫患者的死亡風險和發展PH與單純纖維化患者沒有差異(例如，在20%肺氣腫程度和10%纖維化程度的患者中，在15%肺氣腫程度和15%纖維化程度的患者中，結果是相似的)[30,58,191]。

　　發病機制及推測原因

　　導緻肺氣腫與IPF和其他fILDs共存的病理機制尚不清楚。同樣，還不确定IPF和非IPF-ILD是否與肺氣腫有因果聯系，或者它們是否代表不同的肺部疾病并共享某些機制。

　　在不同的fILDs患者中肺氣腫的風險增加支持了共同的病理生理學概念[28,49,51,223]。肺氣腫和纖維化之間存在通過機械力的雙向相互作用[52,224-226]。纖維化和肺氣腫之間有許多共同的途徑和病理機制，包括基因表達和通路、基因變異、端粒功能障礙和縮短、肺泡改變、表觀基因組重編程和酶活性，特别是基質金屬蛋白酶(表8)[227-279](詳細描述見在線補充)。在幾種動物模型中，肺氣腫和纖維化均可發生[18,20,99]。然而，在肺氣腫和纖維化之間也發現了不同的基因變異和通路[227-230]。

　　表8. 肺纖維化合并肺氣腫的主要特征

　　術語和定義

　　回顧現有的術語和定義

　　目前CPFE的術語和定義出現在2005年，法國的一項多中心回顧性選擇的61例患者的研究[1]。在這篇文章中，CPFE被描述為在HRCT上存在以上區為主的肺氣腫，并伴有明顯的纖維化的外周和基底為主的彌漫性實質性肺疾病。肺氣腫沒有被量化；然而，視覺HRCT檢查中“明顯”的肺氣腫是一個納入标準。大量後續的CPFE研究都使用了類似的術語，但定義和診斷标準各不相同。盡管這一定義有些不精确，但這樣的标準在一些研究中确定了具有相似生理狀況的患者群體[1,50,115]。

　　最近的一項系統綜述确定了先前在72項關于CPFE的研究中使用的不同定義和診斷标準[3,280]。這項系統評價于2021年12月更新，包括96項研究，總結見表9。CPFE是根據Cottin和他的同事提出的标準診斷的[1]在所有合格研究中有53%(51/96)被診斷[3](圖E10)。47項研究(49%)需要診斷為IPF，而49項研究(51%)包括各種非IPF病例。89項研究(93%)目測了纖維化的程度。三項研究要求胸部HRCT顯示最小程度為10%的纖維化[203]。大多數研究(75%)如果胸部HRCT顯示有肺氣腫，則診斷為CPFE，而25%的研究使用特定的阈值:占總肺容積的5%[121,124]，10%[24,32,148,203,207]，15%[162]， 20%[145]，25%[151]。在7項研究中， HRCT定量用于評估纖維化程度(例如，平均肺衰減在0到−700 Hounsfield單位之間的體素百分比)。52項研究要求肺氣腫以上肺為主，10項研究包括所有部位的肺氣腫，34項研究沒有明确位置标準。85/96項研究對肺氣腫的程度進行了視覺評估，其中4項研究使用Goddard方法量化肺氣腫[11,208,212,281]，其餘11項研究使用定量HRCT(例如，平均肺衰減的體素百分比為 ~ 950 Hounsfield單位)。很少有研究使用肺功能測試值來定義CPFE。

　　表9. 研究中采用的識别CPFE患者各種定義的總結

　　以往CPFE定義和術語的局限性

　　CPFE的研究主要是由觀察性研究驅動的，這些研究使人們認識到CPFE具有獨特的臨床、放射學和生理學特征。然而，以往CPFE研究的一個主要局限性是研究人群和用于定義CPFE的标準的異質性，不同隊列的直接比較和關鍵研究結果的驗證變得不可能。

　　影像學和組織病理學研究都表明，CPFE可以存在于各種類型的fILD。IPF和COPD的共同危險因素是老齡和吸煙史，因此這一定義可能涵蓋并發肺氣腫的ILD患者的最大和最具臨床相關性的亞群，同時也确保了相對同質的人群。允許CPFE包含各種各樣的間質性肺病亞型的好處是可以涵蓋這兩種疾病的所有患者；然而，這種方法可能因不同的ILD亞型可能存在差異，導緻使得疾病生物學評估變得複雜。考慮到肺氣腫的常見風險因素(例如老齡和吸煙史)也易患某些ILD亞型(最顯著的是IPF)，涵蓋所有ILD亞型的包容性定義與對照人群相比也可能導緻偏倚。考慮到IPF與吸煙的關系，IPF與肺氣腫的聯系比CTD-ILD或fHP更常見，即使現在人們已經接受吸煙也會導緻不同于IPF的纖維化[243-246]。協調這些相互沖突的優先順序的一種潛在方法是以一種反映臨床環境和/或研究目标的方式仔細和透明地定義CPFE。例如，評估預後的研究可能需要區分有無IPF的患者，而評估肺生理學的研究可能不需要這樣的分層。

　　此外，很少有研究在胸部HRCT上量化纖維化和肺氣腫的程度。當它們都存在時，自動量化是具有挑戰性的(見影像部分)，這阻礙了成像标準的制定和研究之間的一緻性。因此，CPFE一詞并沒有明确肺纖維化或肺氣腫的範圍阈值，之前的一些研究包括任何數量的每種異常的患者，其他研究基于假定的臨床相關性設置了更高的阈值。當使用時，特定範圍阈值更常應用于肺氣腫而不是肺纖維化。還讨論了疾病程度應該用目視還是定量的方法來量化，這也是個值得争論的問題。隻有當肺氣腫和/或纖維化超過特定阈值時，才指定CPFE具有排除可能沒有或極小臨床後果的亞臨床疾病的優勢，并選擇具有CPFE典型結果風險的受試者。使用這樣的阈值可以增加CPFE的特異性，但代價是排除了兩個組成部分程度較少的患者。因此，關于使用特定阈值的決定部分取決于個别研究的目的，關于疾病機制的生物學研究可能不需要很高的阈值，但這些阈值被視為更适合于臨床或生理學研究，在這些研究中，輕微的疾病不太可能産生有意義的影響。研究早期疾病患者（例如ILAs患者）提供了更好的機會[127]，可以了解CPFE的自然病史以及這兩種疾病背後的重要生物學過程。未來的定義和診斷标準應允許識别和研究這些早期疾病患者，特别是在研究疾病的生物學機制時。

　　建議的術語和定義

　　缺乏診斷标準和無法直接比較研究人群阻礙了對CPFE的生物學、管理和預後的研究。有必要建立特定的CPFE标準，包括對肺氣腫和纖維化進行量化的标準化和可重複的方法。委員會提議一個通用術語(表10)；為CPFE提供一個臨時的、廣泛的研究定義，使未來的研究成為可能；以及CPFE臨床綜合征的臨時分類标準，旨在為管理CPFE患者的臨床醫生服務(表11)。因此，CPFE臨床綜合征是基于臨床效用來确定的(見下文)，而CPFE的研究定義描述了應該繼續研究的更大的患者群體，最終目标是随着更多的臨床和病理數據的出現而審查症狀阈值。

　　表10. 建議的肺纖維化合并肺氣腫的術語

　　表11. 肺纖維化合并肺氣腫的研究定義(以研究為目的)，以及肺纖維化合并肺氣腫臨床綜合征的分類标準(旨在具有臨床相關性)

　　委員會承認，沒有明确的理由背離CPFE這個根深蒂固的曆史術語，承認這是對這類患者最簡單和最廣泛的标簽。同樣，委員會建議保留CPFE的字面定義，即肺纖維化和肺氣腫共存。因此， fILD和肺氣腫的所有亞型都被包括在總體CPFE人群中，但考慮到在此定義中包含多個ILD可能帶來的潛在偏差，一個重要的要求是對fILD亞型進行明确描述。然而，有人建議對CPFE的研究應包括對放射學和病理模式的全面描述(如“CPFE-IPF”或“CPFE -放射學UIP”或“CPFE -組織學NSIP”或“CPFE -放射學SRIF”)或已知的基礎疾病(如“CPFE-fHP”或“CPFE-RA”)。這将有助于通過一個共同的術語在研究之間進行比較，并強調可歸入CPFE之下的研究的異質性。

　　CPFE最常見的定義是存在肺纖維化和以上葉為主的肺氣腫。在許多研究中，肺氣腫以上葉為主的要求最大限度地減少了蜂窩狀結構的存在帶來的潛在混淆，蜂窩狀結構通常以下葉為主，很難與間隔旁肺氣腫區分開來。然而，該委員會提出，在CPFE中，肺氣腫可能存在于肺的其他區域，可能夾雜着纖維化，或可能被直徑為2.5 cm的厚壁大囊腫所取代(“CPFE，厚壁大囊腫變體”)。

　　一些研究要求肺氣腫的具體程度，超過15%這個阈值預測患者有不同的結果[29]，10%是更常用的阈值[24,32,124,148]。出于研究目的，委員會建議根據肺氣腫程度≥肺總容積的5%來定義CPFE(表11、圖9和在線補充)。對于管理CPFE患者的臨床醫生，委員會建議根據肺氣腫程度≥肺總容積的15%和/或與肺氣腫、纖維化或病因無關的DLCO或毛細血管前PH值不成比例下降的病例對CPFE臨床綜合征進行分類。委員會承認需要進一步的研究來完善CPFE臨床綜合征的标準。例如，旨在評估CPFE臨床綜合征患者的臨床或功能預後的研究應該評估肺纖維化和肺氣腫的具體程度，以确保每個組成部分的臨床相關性。盡管與單獨的ILD和COPD相比存在生理差異，但肺功能，特别是FEV1/FVC不夠敏感性或特異性，不足以用于定義CPFE[29]；需要更多的研究來評估Kco或FVC/DlCO的潛在價值。

　　委員會并不建議HRCT顯示最小程度的纖維化；然而，他們承認定義CPFE需要fILD(而不是ILA)。然而，該委員會建議，在未來的研究中，應該使用視覺評估來評估纖維化程度和肺氣腫程度，并應分析研究終點與肺氣腫程度阈值以上和以下的關聯，以及它們與fILD模式的關聯。委員會還強調，一般不應限制肺氣腫的原因(如吸煙、大麻、生物質燃料暴露)或fILD(吸煙、CTD、特發性等)，除非研究的重點是特定病因的肺氣腫。未來的研究需要确定CPFE研究定義的重複性和相關性，以及CPFE臨床綜合征分類标準的臨床實用性，未來可能會根據尚未确定的結果的生理學或影像預測因素進行改進。

　　CPFE是一種綜合征嗎？

　　背景和假說

　　更清楚地了解CPFE是否具有臨床相關性(臨床效用) ，或者它是否具有生物學獨特性(緻病效用)，将有助于目前對CPFE的管理和未來的研究。在早期的描述中[12,17,19]，CPFE被認為是IPF和肺氣腫的巧合共存，與吸煙有共同的聯系。2005年，對一系列61名患者的CPFE功能特征的描述[1]，以及對PH高患病率的觀察，為“CPFE作為IPF和肺氣腫之外的獨立臨床實體的個體化提供了支持”[1]。作者認為“CPFE不僅是IPF的一種不同的表型，而且由于症狀和臨床表現的關聯，每一種症狀出現的概率都因另一種症狀的存在而增加，因此應該被稱為綜合征”[2]。然而，對于CPFE是一種綜合征還是不同的實體，目前還沒有達成共識。

　　委員會審議了CPFE的以下選擇：1)兩種沒有臨床相關影響或重大緻病意義的疾病共存(兩種重合疾病)；2)兩種具有臨床相關影響和/或重大病理意義的疾病并存(一種綜合征)；3) 不同于IPF和肺氣腫(一種截然不同的疾病)的單一生物獨特實體。

　　綜合症的定義

　　在一篇開創性的文章中，Scadding[6]将臨床綜合征描述為可定義疾病的四類主要特征之一：“具有可識别的相似症狀和體征模式的患者被認為患有相同的疾病。這種可識别的模式被稱為綜合症”[6]。因此，綜合症包括一種疾病或紊亂，涉及一組特定的體征和/或症狀。然而，綜合征的當代定義需要更多的來源，而不是僅僅認識到一種關聯，無論是在臨床表現之間還是在潛在的緻病過程。建議的綜合征通常提供臨床效用價值(例如，作為診斷、預後評估或管理的輔助)和/或緻病效用(例如，存在該綜合征特有的潛在病理機制，為新療法的開發提供了途徑)。2005年，Cottin和他的同事提出CPFE是一個獨立的實體，認為“由于症狀和臨床表現的關聯，每一種症狀出現的可能性都因另一種症狀的存在而增加，因此它應該被稱為綜合征”[2]。

　　表12總結了支持和反對CPFE是一種綜合征的主要論點。委員會基于以下論點贊成綜合征一詞。

　　表12. 支持和反對肺纖維化合并肺氣腫為一種綜合征的主要論點

　　緻病效用

　　肺纖維化和肺氣腫有多種共同的途徑；然而，尚未發現CPFE特有的主要緻病途徑。支持CPFE作為一種綜合征的一個論點是肺纖維化和肺氣腫的聚集性(例如，在一些fILDs中，HRCT上肺氣腫的存在比預期的更普遍；參見發病機制一節)。綜上所述，這些觀察結果表明，至少在一些患者中，CPFE可能是由于共同的緻病通路造成的。

　　然而，如果CPFE代表一種生物學上獨特的綜合征，它是否适用于所有CPFE患者是值得懷疑的。盡管存在肺氣腫和肺纖維化的聚集現象，但在一些患者中，這兩種疾病将不可避免地共存，作為與吸煙相關的巧合過程。定義具有獨特病理途徑的患者組，如果存在，可能需要對組織病理學和HRCT特征進行仔細的形态學評估。厚壁囊性病變(伴有肺氣腫破壞和周圍緻密壁纖維化)可能代表CPFE的一種獨特的影像學模式，因為在70%的CPFE患者的屍檢研究中存在這種組織學特征，但在孤立的肺纖維化或孤立的肺氣腫患者中從未出現過[141]。SRIF或AEF的模式也可能代表一種獨特的CPFE組織病理學模式[4,182]。因此，在定義CPFE的形态學亞型和識别特征病理途徑方面仍有大量工作要做。

　　臨床效用

　　目前，CPFE作為一種綜合征的接受程度主要取決于其臨床效用。最有力的論據是，監測CPFE患者的疾病進展不能基于肺氣腫：通常被視為IPF主要監測指标的連續FVC趨勢在CPFE-IPF中可靠性較低，其預後意義低于其餘無肺氣腫的IPF患者。肺癌和肺動脈高壓的高患病率進一步支持将CPFE指定為一種綜合征，特别是從治療後果的角度[282]。

　　另一種解決CPFE綜合征是否是一種獨特情況的方法是證明其臨床結果不同于單獨的IPF。然而，CPFE在診斷和量化方面的挑戰阻礙了預後評估。如前所述，比較CPFE患者和單純纖維化患者之間的結果的困難來自于CPFE的異質性，包括肺氣腫和fILD成分，以及在研究結果時需要量化這兩個成分以調整疾病的嚴重程度。然而，一般來說，額外的肺氣腫提醒臨床醫生，PH發生的可能性比一定程度的fILD可能預期的更大[30,58,192]。此外，CPFE患者發生肺癌的風險高于單純IPF患者[195,199]。

　　CPFE是一種獨立綜合征

　　綜上所述，CPFE應被認為是一種基于不同的臨床特征和病理因素的綜合征，以促進進一步的潛在關鍵的發病機制研究。在一定比例的病例中，它是否可能對應于單一的生物獨特實體，值得進一步研究。

　　管理

　　一般的措施

　　缺乏對照數據，也沒有臨床實踐指南來指導CPFE患者的治療決策[283]。盡管一些人主張基于可治療的特征方法(例如，确定疾病表型和可能的内型對單個患者的管理很重要)進行管理[284,285]，但沒有高質量的數據表明在CPFE背景下對肺氣腫或PH的治療可以改善這些患者的健康結果。因此，表13中總結的CPFE的管理通常是從單獨COPD中使用的方法和IPF試驗的數據中推斷出來的[283,286]，在IPF試驗中，CPFE患者亞組已經被探索過。

　　表13. 肺纖維化和肺氣腫合并患者的當前實踐管理要點

　　所有吸煙的患者都應戒煙，并避免其他潛在的吸入性暴露。在靜息性低氧血症的情況下吸氧治療，如果隻對運動和夜間發生的低氧血症吸氧，也可能有好處，即使是在那些靜息時血氧正常的患者[287]。大多數CPFE患者接受定期鍛煉和肺部康複治療[193]。盡管沒有研究評估CPFE中的肺康複，但肺康複和定期鍛煉是肺氣腫患者治療的基石，并越來越多地應用于fILD患者。由于大多數fILD和COPD的急性加重被認為是由呼吸道感染(病毒或細菌)引發的，除非有禁忌證，否則也會按标準間隔提供流感、肺炎球菌和冠狀病毒病(新冠肺炎)疫苗接種[286, 288]。由于CPFE的自然病程進展[289]，特别是并發PH時[290]，應在疾病病程早期轉診考慮肺移植。

　　肺纖維化的治療

　　關于藥物治療的決定是根據fILD的潛在診斷來指導的[288]。CPFE背景下肺纖維化的管理是由尼達尼布和吡非尼酮的裡程碑式臨床試驗提供的信息[291-296]。12個月時，兩種抗纖維化藥物都能減緩輕度至中度IPF和其他進行性肺纖維化亞型的進展約50%。盡管有明顯肺氣腫(大于HRCT上的纖維化體積)和有明顯氣流阻塞的患者通常被排除在這些研究之外，但在CAPACITY 1研究中，部分患者存在肺氣腫可能導緻了安慰劑組FVC的緩慢下降[291]。一項對IPF 的尼達尼布INPULSIS試驗的亞組分析發現，對于輕度至中度肺氣腫的存在，治療效果的大小沒有差異[297]。重要的是，在INBUILD試驗中，對于盡管進行了治療但仍有進展的纖維化性間質性肺疾病患者（IPF除外）[294]，尼達尼布在不同ILD類别中的治療效果是一緻的[298]。因此，抗纖維化藥物可能有利于IPF合并CPFE的患者，以及其他形式的盡管進行了治療但仍在進展的肺纖維化合并CPFE患者。對于非IPF的fILD合并肺氣腫的患者，包括fHP和CTD-ILD，糖皮質激素和/或免疫抑制治療可能是有益的[288]。然而，考慮到CPFE獨特的生理特性，有必要在未來的試驗中專門研究它。具體來說，如前所述，保留的FVC[24]和較慢的FVC進展速度[29]表明，作為IPF試驗的傳統終點的FVC，作為CPFE的主要終點可能存在嚴重缺陷。

　　肺氣腫的治療

　　鑒于缺乏針對CPFE治療的對照數據，建議對每個患者的個體表型進行識别[35]。吸入性支氣管擴張劑可能對有明顯氣流限制的CPFE患者(即COPD)有益處[299]，一項無對照隊列研究表明，聯合使用吸入性皮質類固醇和長效支氣管擴張劑可能改善FEV1[287,299]。CPFE患者吸入性支氣管擴張劑加或不加糖皮質激素需要進一步研究，因為其肺量測定值保存相對完好[24]。

　　手術或支氣管鏡肺減容治療去除肺氣腫組織，使相對正常的組織擴張；然而，由于DLCO常常會嚴重降低[300]，大多數CPFE患者将被排除在這種手術之外。使用支氣管内瓣膜的支氣管鏡入路通常更安全，但沒有與手術進行直接比較[301]。然而，目前尚不确定的是，去除肺氣腫組織是否會導緻CPFE患者的肺力學改善或惡化。

　　肺動脈高壓的治療

　　在CPFE存在的情況下，PH的管理是基于管理潛在的呼吸障礙，用補充氧治療低氧血症，并确保肺移植轉診的最佳時間[115]。對照數據不支持使用口服PH特異性治療[192,302]，包括内皮素受體拮抗劑(波生坦，安貝生坦)，磷酸二酯酶-5抑制劑(西地那非，他達拉非)，或可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑[303]，盡管無對照觀察研究顯示PH治療可能有益處[304,305]，在IPF中使用西地那非的試驗中出現了令人鼓舞的次要終點趨勢[295,306,307]。應該特别小心，因為使用安貝生坦和利奧西呱治療可能對患有fILD的患者有害[308,309]，尤其是患有CPFE的患者[310]。最近，在右心導管檢查證實的ILD和3組毛細血管前PH值患者中，與安慰劑相比，曲前列環素霧化治療改善了6分鐘步行距離，降低了NT-proBNP濃度，改善了FVC，并降低了臨床惡化的風險[282,311]；然而，由于多重挑戰，臨床實施仍然有限。到目前為止，回顧性數據還沒有證明PH治療對CPFE患者的生存有任何好處，需要進一步的研究來專門評估這些治療，特别是那些保留肺量測定和PH比例過高的患者。

　　肺癌的治療

　　處理肺癌的總體方法與其他人群相似，在可能的情況下優先進行手術切除(如I期和II期非小細胞肺癌)，在其他情況下考慮多種額外選擇(如化療、靶向藥物、放療)，以及适合許多患者的姑息治療(312例)。不幸的是，相對較多的CPFE患者不适合各種形式的治療，而且接受治療的患者的并發症發生率通常較高，損害可能是由肺氣腫和潛在的fILD的嚴重程度綜合決定的。例如，由于CPFE直接導緻的治療局限性[116]，17%的CPFE和肺癌患者無法實施标準的癌症治療。

　　與沒有CPFE的肺癌相比，CPFE是術後發病率和死亡率的危險因素[40,45,198,204]，具有較高的急性肺損傷[201]、急性加重[43,197,205]和腫瘤複發率[202]。在CPFE患者中，治療相關的ILD急性加重風險尤其值得關注，在手術切除、放療和多種形式的化療後，急性加重率增加。保留肺的切除選擇、改進麻醉考慮、靶向藥物治療和立體定向消融放療都可能在一定程度上降低這種風險[312]，盡管目前指導風險估計的直接數據有限。更多的研究将繼續測試這些治療方案在fILD患者中的安全性和有效性，這些結果可能會推廣到CPFE患者。

　　臨床試驗展望

　　終點的選擇

　　CPFE的臨床試驗數量有限，部分原因是其複雜的病理生理學和缺乏标準化的定義。肺氣腫(CPFE)對COPD和ILD常用預後的潛在影響，這些變量随時間的變化是不确定的，在考慮如何将這些患者納入臨床試驗和研究時存在困難。特别是，在CPFE中，盡管疾病進展和死亡率很高，但FVC作為終點的使用受到其相對穩定性的限制[29]。DlCO的使用受到疾病一般功能嚴重程度(即下限效應)、測量方法的可變性及其多種決定因素的限制[313]。CPI沒有作為端點進行驗證。死亡率被認為不能作為主要終點[314]。可以考慮綜合終點(例如，死亡、呼吸系統住院或絕對的FVC下降)。然而，複合端點通常是由它們最不嚴重的組成驅動的[315]，并且隻與它們的意義相同。HRCT分析纖維化使用可視化方法或未來的定量計算機工具，可以準确區分肺氣腫和/或血液生物标志物，如果驗證為終點，可能特别有用。

　　一項回顧性研究表明，FEV1的變化(FEV1在12個月内下降10%)是至少中度CPFE患者死亡風險增加的最佳生理預測因子[138]。雖然還需要進一步的研究，但這些有限的數據可能在未來臨床試驗的設計和執行過程中具有重要的意義。

　　IPF試驗中的CPFE患者

　　FVC是IPF治療試驗中首選的主要終點[316]，但其連續變化與并發肺氣腫相混淆，這一觀察結果對未來IPF試驗設計具有重要意義[29]。在未來的IPF試驗中，并發肺氣腫對功能有顯著影響的患者可能被排除在外。吡非尼酮的CAPACITY和ASCEND試驗采用的方法是分别根據FEV1/FVC比值0.7或0.8排除阻塞性肺疾病患者[291,293]。因此，吡非尼酮對IPF和氣流阻塞患者的影響尚不清楚。然而，在IPF的設定下，生理變量在排除肺氣腫患者時是不敏感的[29]，而HRCT上肺氣腫程度等影像學标準可能更合适。

　　在尼達尼布的INPULSIS試驗中，FEV1/FVC比值0.7的患者也被排除在外[292]。事後分析發現39.6%的患者有肺氣腫(基線評分為是或否)，38.8%的FEV1/FVC比值為0.7和⩽0.8[297]。當比較不同的FEV1/FVC阈值(0.7 FEV1/FVC 0.8或FEV1/FVC 0.8時[297]，尼達尼布相比安慰劑的治療效果在有無肺氣腫患者之間相似。需要進一步的研究來更好地了解CPFE的存在和嚴重程度的影響，以及吡非尼酮或尼達尼布治療的效果。

　　CPFE與非專科醫生的相關性

　　盡管大多數非ILD的肺部專家和全科醫生對COPD有一定的了解，但許多人對CPFE的診斷和治療并不熟悉。

　　在臨床診斷為COPD的患者中，在輕度到中度氣流阻塞的情況下，DLCO嚴重降低，這表明額外的檢查可能有用，特别是胸部HRCT。雖然肺氣腫本身可能表現為DLCO不成比例的減少，但CPFE被考慮，特别是考慮到HRCT成像中ILA的高患病率(在約8%的60歲以下的吸煙者中)，以及它們與限制性肺功能障礙的相關性，這些限制性肺功能障礙可掩蓋肺活量測定中氣流阻塞的特征[127]。盡管HRCT成像目前還不是COPD患者的标準方法，但最近有人提出将其用于COPD的診斷[317]，越來越多的患者接受影像學檢查，或用于肺癌篩查，或作為高級治療(如支氣管内瓣膜置放)的附加診斷檢查。在這種情況下，HRCT結果可能是纖維化也存在的第一個臨床線索。在COPD隊列研究中，存在ILAs的患者的臨床結果比無ILAs患者更差，包括運動能力降低[318]和全因死亡率增加[319]。

　　确診CPFE後，如本文所述，可能需要額外的病史和診斷性檢查，與單獨ILD患者的檢查相似[144,283]。與ILD專家會診或轉診可能有助于确定患者是否适合進行ILD特異性治療，盡管還需要進一步的研究來更好地了解這一患者群體的最佳治療方法。一般來說，肺氣腫的存在與更糟糕的結果和更大的肺動脈高壓可能性相關，而對于給定程度的ILD來說，這一可能性更大。未來還需要進行研究，以評估這一人群患肺癌的風險。盡管與一般人群相比，IPF和COPD都增加了肺癌的風險，但CPFE(或ILAs和肺氣腫)患者的肺癌風險可能高于肺氣腫或單獨IPF[148, 195, 199]。這類患者的預後也普遍較差[199]。

　　研究的重點

　　CPFE工作組委員會确定了我們需要解決的幾個知識空白，包括：1)了解CPFE的發病機制；2)了解CPFE的病理學、疾病行為和自然史；3)改進早期診斷的方法；4)評估潛在的治療機會。表14列出了确定一些被認為對研究重要的主題的問題和陳述。

　　表14. 肺纖維化合并肺氣腫的研究重點

　　結論

　　CPFE的特征是：胸部HRCT和組織病理學具有多種多樣的表現和模式。肺纖維化和肺氣腫的種類(無論哪種類型的肺纖維化)、相關的共病和并發症(特别是PH和肺癌)的發生率、疾病進展監測，以及這兩個組成部分共同的發病機制通路，提示CPFE應被視為一種綜合征。盡管有大量的案例和研究，許多重要的問題仍未得到解答。該ATS/ERS/JRS/ALAT研究共識提供了研究定義和分類标準，并确定了主要的研究重點，将更好地理解該綜合征，了解其發病機制，并指導對CPFE的管理。

　　（參考文獻：略）

　　原文

　　Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement

　　Cottin V, Selman M, Inoue Y, et al. Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement.Am J Respir Crit Care Med. 2022; 206(4): e7-e41.

　　譯者簡介

　　鄧贛修

　　同濟大學博士在讀。

　　李強

　　教授、主任醫師、博士生導師。上海同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重症醫學中心主任，肺部腫瘤臨床診療中心主任，大内科及内科教研室主任。世界支氣管病及介入肺髒學會理事；亞太地區介入呼吸病聯盟常務理事；中國介入呼吸病學創新産業聯盟主席；中國醫師協會呼吸分會介入呼吸病學工作委員會主任委員；中華醫學會呼吸病分會介入組副組長；上海市醫學會呼吸病分會主任委員。主持：國家重點研發計劃 1 項；國家自然基金面上目 2 項；國家衛計委重大行業專項 1 項；上海市科委課題 1 項。發表論文 180 餘篇，其中 SCI 收 錄 50 篇；主編出版專著 6 部；獲國家專利 14 項。

　　朱曉萍

　　荷蘭Nijmegen大學醫學博士，上海同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重症醫學科本部院區主任，主任醫師，博士生導師。現任上海市醫學會呼吸分會間質病學組副組長；中國防痨協會多學科診療分會副主任委員；Thorax 中文版肺間質病編委；上海市醫師協會呼吸分會委員。主持國家自然基金面上項目2項，科技部重大新藥創制項目子課題1項；獲上海市浦東新區科技進步二等獎、浦東新區優秀學科帶頭人、上海市醫師協會優秀呼吸醫師等榮譽。

　　鄧常文

　　北京大學醫學博士、主治醫師、同濟大學講師、大内科教秘。中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組青年委員，中國抗癌協會會員。2021年東方醫院“東方人物”。臨床擅長：間質性肺病、肺部腫瘤規範診治及免疫治療、慢性氣道疾病。研究方向：幹細胞與肺癌免疫治療。主持國家自然基金1項，主持/參與國家及北京市自然基金、北京科委專項等5項基金，發表論文10餘篇。

　　董雪

　　博士、主治醫師。擅長：肺癌的早期診斷及綜合治療，重症肺癌的綜合治療，肺部彌漫性疾病的綜合診療，參與多項藥物臨床試驗及課題。

　　胥武劍

　　博士、副主任醫師、東部戰區總醫院博士後。中國人體健康科技促進會呼吸介入專業委員會常委、中國防痨協會MDT專業分會委員。臨床擅長：肺癌的規範化診療，肺部腫瘤的介入診療，間質性肺病、危重肺部感染的診斷和治療，近年來先後獲國家自然科學基金、上海市科委、中國博士後、江蘇省博士後等各項基金6項，發表SCI論文10餘篇，獲國家專利11項。

　　唐榮娟

　　上海市東方醫院呼吸内鏡中心組長；華東地區介入呼吸病協作組護理委員會委員；中國醫師協會呼吸内鏡質控委員會委員。

　　上海同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重症醫學科合影

　　* 文章僅供醫療衛生相關從業者閱讀參考

　　本文完

　　責編：Jerry

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