抗VEGF藥物為濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)治療帶來曙光

年齡相關性黃斑變性（AMD）是WHO現階段三大防盲重點眼病之一，是50 歲以上人群主要的緻盲眼病之一，在65 歲以上人群中，約2% 患者因患本病而導緻單眼失明^[1]。AMD就其臨床表現分為幹性AMD和濕性AMD（wAMD），其中wAMD對患者的視力危害最大。長久以來，wAMD一直缺乏确切有效的治療手段，既往的手術和激光等治療并不能挽救患者的視力，光動力療法（PDT）也隻能延遲視力嚴重下降，但并不能使視力恢複。直至2006年首個抗VEGF藥物的問世，才為全球wAMD患者帶來了曙光。與wAMD傳統療法相比，抗VEGF藥物可逆轉wAMD患者的視力損傷，減緩疾病進程并提升患者視力。

單克隆抗體片段（Fab）抗VEGF藥物的作用特點

VEGF是一類與血管增殖密切相關的多肽類生長因子，廣泛分布于人和動物體内的腦、腎、肝、脾、肺、眼等許多組織。迄今已發現的VEGF家族包括6大成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PlGF）。目前研究顯示，VEGF-A與血管形成的關系最為密切。抗VEGF藥物中有一類為單克隆抗體片段（Fab），是定點選擇性突變的人源性Fab 片段，在6個氨基酸關鍵位點定點随機突變，競争性篩選親和力最佳品種，其分子量為48 kD，容易穿透視網膜全層，到達靶組織與VEGF-A緊密結合，阻止血管滲漏和新生血管的形成，從而抑制脈絡膜新生血管的生成^[2-3]。Fab片段并未被糖基化，其起效後進入體循環僅0.09天~2 h就會被清除，對全身血漿VEGF水平影響較小。同時單克隆抗體片段（Fab）是較小的抗原結合片段，不含Fc片段，Fc片段會激發補體級聯反應，在引發眼内炎和自身免疫炎症反應中起重要作用。有研究顯示全長抗體通過睫狀體上的Fc受體由眼内主動運輸轉移到體循環，會對全身系統産生不良的影響^[3]，因此不含Fc片段的Fab片段在對靶點發揮有效作用的同時，不會觸發補體介導的免疫反應，系統半衰期短，全身不良反應小。

眼部注射用生物制劑标準更高，要求更嚴格

生物制劑的生産具有獨特性，在受控的條件下，利用動物細胞、酵母菌、植物細胞、細菌、病毒等活的有機體，采用多種生物技術，經過複雜的轉錄和修飾、純化步驟制成，涉及生物過程如細胞培養、活生物體材料提取等，研究步驟繁瑣，成本高。

中國藥理學會藥源性疾病學專業委員會副主委、北京大學人民醫院主任藥師李玉珍教授提到，蛋白質具有獨特的四級結構，蛋白質本身非常不穩定，其結構中非共價鍵的穩定性很容易被生産過程中任何細微的變化( 如搖動、溫度、加熱、延長保存、有機溶劑、氧氣、pH 等) 破壞。 即便是非常小的工藝差異( 包括采用不同的宿主細胞、純化技巧、制劑配方、儲存包裝條件等) 都會造成蛋白質三維結構的改變，而僅僅是分子水平的差異就足以對其生物活性和免疫原性反應産生巨大影響，所以在生産過程中對于蛋白質穩定性的要求非常高。生物制品的活性成分蛋白質或多肽的分子構型和生物活性的保持都依賴于各種共價和非共價的作用力，這些作用力的維持與其所處的溫度有很大關系，任何運輸和儲存條件的細微變化均可影響生物制劑的安全性和有效性，如在儲存、運輸中濕度、溫度、氧氣、光照、微生物等條件不适當均可能引起生物制劑的失活，最終影響生物制劑的臨床特性，導緻嚴重的後果。對于生物制劑質量的管理實際上是全過程的管理，包括生産過程、運輸過程和使用過程等。其中溫度是影響其質量極為重要的因素，因此需要有嚴格的冷鍊管理系統，全程确保冷鍊運輸。

抗VEGF藥物作為全新的眼部注射用生物制劑，需要嚴格控制不溶性顆粒和内毒素含量，不溶性顆粒主要是藥物生産、藥物加工過程中引入的外源性物質，有相關文獻報道，内毒素和不溶性顆粒是引起眼内注射後患者發生無菌性眼内炎不良事件的主要原因，後續可能對視力恢複造成影響^[4-7]。最嚴重的後果，可能需要進行玻璃體手術來治療眼内炎。美國藥典在1990年加入了眼部制劑對于不溶性顆粒的要求，強調需要比靜脈制劑有更高的不溶性顆粒标準，因為美國國立眼科學會專家一緻公認，不溶性微粒對病變或受損眼部的刺激作用是顯而易見。因此為了減少不良事件的發生，美國藥典USP^[8]第789章對眼用溶液中不溶性顆粒的數量有明确規定，即在1 ml體積内最多允許50個≥10 μm的顆粒，同時每支藥物用于單次治療，沒有稀釋、分裝程序帶來的藥物污染。雷珠單抗即遵循USP789的檢驗标準。中國藥典在2015^[9]年進行改進，針對藥物質量等提出了更高标準，對于眼部制劑目前還沒有專門的不溶性顆粒要求，仍然參考靜脈注射标準。中國專家們正在積極推動、完善我國眼用注射制劑的質量評價标準。

八個維度、綜合評價、多方籌備——積極建立我國wAMD治療藥物評價體系

關于我國的藥品評價體系，北京市醫院管理局總藥師、北京同仁醫院藥學部主任王家偉教授指出，目前為止沒有一套特别成熟的、廣泛适用的、完整、科學、權威的評價體系。但是我們正在積極努力，目前正在嘗試的“中國藥品評價綜合指南參考大綱”^[10]可能未來會為醫保、藥品遴選、藥品目錄進出提供一定的參考，大綱主要從藥品安全性、有效性、藥物特性（藥代動力學、生物有效性、劑型特點、穩定性和藥品儲存）、藥品質量、藥品順應性、臨床藥物的經濟學、臨床價值、藥品服務等八個維度來評價一組作用機制或一類藥物。目前抗VEGF藥物已廣泛用于眼科臨床研究，并造福了數以萬計的患者，但目前中國對于抗VEGF治療的安全及療效的評價主要來自于臨床數據的整理以及文獻的分析，尚缺乏系統完善的藥物評價體系。為了全面了解和研究wAMD藥品的綜合水平，為醫院提供這一疾病用藥全面深入的理論依據，不斷加強和提高醫院臨床和藥學的實踐能力，中國研究型醫院協會藥物評價專業委員會充分發揮自身醫院藥師資源優勢，以《中國藥品綜合評價指南參考大綱》科學嚴謹的評價體系為方法學，将發起wAMD藥物綜合性評價。

參考文獻：

[1] 李銘，魏偉. 國際眼科雜志2015; 15(2): 251-254.

[2] Ferrara N, et al. RETINA. 2006; 26: 859-870.

[3] Kim et al. Molecular Vision 2009; 15: 2803-12.

[4] Kaiser PK, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012 Nov;250(11):1563-71.

[5]Sutter FK, et al. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):972-4.

[6] Kahook MY, et al. Retina. 2010 Jun;30(6):887-92.

[7] Algvere P, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1988;226(5):471-8.

[8]USP 28/NF 23, Chapter <789> "Particulate Matter in Ophthalmic Solutions". United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2005.

[9]中國藥典2015年版

[10]中國藥品綜合評價指南參考大綱(第二版);《藥品評價》2015年08期

MCC批号LUC1611522 有效期2017-11-22，過期資料，視同作廢

（來源：《國際眼科時訊》編輯部）

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