作者：丁悅

醫院：中山大學孫逸仙紀念醫院骨外科

骨質疏松症是一種以骨量下降和骨微結構破壞為特征的代謝性骨病，其可導緻骨脆性增加，易于發生骨折[1]。骨質疏松症已成為影響人類健康的常見慢性病，嚴重危害老年人群的生命健康。2018年10月，我國衛健委發布的骨質疏松症流行病學調查結果顯示，我國骨量減少及骨質疏松症患者數量已達到3億以上，65歲以上人群骨質疏松症患病率達到32.0%，其中女性為51.6%[2]。骨質疏松症最嚴重的并發症是骨質疏松性骨折，常見部位包括桡骨遠端、脊柱椎體以及髋部[1]。其中椎體骨折患者骨折後1年的死亡率高于未發生椎體骨折人群[3]，其4年生存率僅為50%[4,5]。髋部骨折又被稱為“人生的最後一次骨折”，患者骨折後1年内死亡率可達20%-30%，總體緻殘率可達50%[6,7]。

1994年世界衛生組織首次提出了骨質疏松症的診斷标準，随着現代醫學的發展，骨質疏松症發病機制也日漸明确。目前市面上的骨質疏松症治療藥物依照機制分類可分為：骨骼健康基礎用藥、抑制骨吸收藥物、促骨形成藥物以及其他機制類藥物。尚有許多未上市的新型抗骨質疏松症藥物和具有前景的抗骨質疏松症療法正處在研究階段。本文将介紹近年來骨質疏松症的治療現狀及新進展。

1、骨骼健康基礎用藥

（1）鈣劑

充足的鈣攝入有利于獲得理想骨峰值、減緩骨丢失、改善骨礦化和維護骨骼健康。成人每日鈣推薦攝入量為800mg元素鈣，50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000-1200mg（50-70歲男性推薦攝入1000mg/d；≥51歲女性及≥71歲男性推薦攝入1200mg/d）。鈣的攝入應盡可能通過飲食來實現（我國居民每日膳食中的鈣攝入量約為400mg）；若飲食中鈣攝入不足，可服用鈣劑進行補充。在骨質疏松症的防治中，鈣劑作為促進骨骼健康的基礎用藥，治療時應與其他抗骨質疏松症藥物聯合使用[8]。

（2）維生素D

充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進骨骼礦化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒風險。維生素D不足還會影響其他抗骨質疏松症藥物的療效。我國絕經後女性普遍存在維生素D不足狀況，55歲以上女性血清25OHD平均濃度為僅18μg/L。成人推薦維生素D攝入量為400IU(10μg)/d；65歲及以上老年人常合并維生素D缺乏，故其推薦攝入量為600IU(15μg)/d，最高攝入量為2000IU(50μg)/d。維生素D用于骨質疏松症防治時，劑量可為800-1200IU/d[8]。

2、抑制骨吸收藥物

（1）雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩定類似物，其特征為含有P-C-P基團。是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松症藥物。雙膦酸鹽與骨骼羟磷灰石的親和力高，能夠特異性結合到骨重建活躍的骨表面，進而抑制破骨細胞的活性和功能，從而抑制骨吸收。目前用于防治骨質疏松症的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉（Alendronate）、唑來膦酸（Zoledronic Acid）等。HORIZON研究表明[9]，雙膦酸鹽治療可減少40%-70％椎骨骨折和40%-50％髋部骨折，并可顯著降低骨質疏松症患者的死亡風險達28%。考慮到雙膦酸鹽能夠在骨骼内長期存留的特點，國内外指南均推薦[10-12]，口服雙膦酸鹽5年，靜脈應用雙膦酸鹽3年後，可考慮進入藥物假期，但其間須嚴格定期評估骨密度變化及骨折風險。雙膦酸鹽類藥物多經腎髒代謝，用藥過程中應密切監測腎功能變化，如用藥前患者已有慢性腎功能不全應慎用此類藥物。該類藥物長期使用可能出現罕見的副作用，例如非典型股骨骨折和下颌骨壞死。

（2）降鈣素

降鈣素是一種鈣調節激素，在人體中由甲狀腺C細胞分泌，能抑制破骨細胞的生物活性、減少破骨細胞數量，減少骨量丢失并增加骨量。同時，該類藥物能明顯緩解骨痛，對骨質疏松症及其骨折引起的骨痛有一定緩解作用。目前應用于臨床的降鈣素類制劑主要為依降鈣素（Elcatonin）和鲑降鈣素（Salcatonin）。與其他抗骨質疏松症藥物相比，鲑降鈣素在提升骨密度及預防脆性骨折等方面的療效尚不确切，目前推薦用于緩解骨折圍手術期疼痛症狀及減輕骨折後廢用性骨丢失[8]。

（3）選擇性雌激素受體調節劑

選擇性雌激素受體調節劑可與骨組織中的雌激素受體結合而抑制破骨細胞的活性，平衡骨重塑，維持機體的骨代謝平衡，對絕經後女性因雌激素水平下降而出現的骨質流失有較好的拮抗作用，代表藥物為雷洛昔芬（Raloxifene）。與雌激素不同，此類藥物在子宮和乳腺組織中發揮雌激素拮抗劑的作用，故可減少乳腺癌的發生率。大量研究表明[13]，雷洛昔芬可降低椎體骨折風險，并提升椎體及髋部的骨密度，但降低非椎體及髋部骨折風險的作用證據不足。

（4）RANKL單克隆抗體

核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）是破骨細胞維持其結構、功能和存活所必需的一種跨膜蛋白，其受體核因子-κB受體活化因子（RANK）高表達于破骨細胞及其前體細胞膜。RANK與RANKL結合後激活下遊NF-κB和MAPK信号通路促進破骨細胞成熟，增強骨吸收。地舒單抗（Denosumab）是一種可與RANKL結合的人IgG2單克隆抗體，并阻斷RANKL與RANK結合進而抑制破骨細胞的形成與功能，抑制骨吸收。已有臨床研究證實，地舒單抗在絕經後婦女中，可顯著降低椎體、非椎體和髋部骨折的風險。FREEDOM研究表明[14]，相較于安慰劑組，地舒單抗可明顯增加患者的骨密度，且絕經後女性使用地舒單抗治療3年後，椎體骨折、非椎體骨折及髋部骨折風險分别降低68％、40％和20％，使腰椎、全髋、股骨頸骨密度提升8.8%、6.4%、5.2%，并可快速、持續地抑制骨轉換指标。使用地舒單抗治療期間須嚴格按期注射，驟然停藥可能導緻骨質丢失。地舒單抗在中國于2020年6月獲批用于高骨折風險的絕經後婦女的骨質疏松症。

3、促進骨形成藥物

（1）甲狀旁腺素相關肽

甲狀旁腺素相關肽（PTHrP）是一種多肽類物質，其作用于PTHR1，選擇性激活甲狀旁腺素1型受體的信号通路後，可促進間充質幹細胞向成骨細胞分化、成熟并抑制成骨細胞凋亡，使成骨細胞數量增加，功能增強。PTHR1有兩種不同高親和力的構象，分别為R0和RG[15]。與R0結合時，細胞中環狀環磷酸單磷酸腺苷（cAMP）信号傳遞延長，動物體内高鈣血症持續時間延長，導緻淨骨吸收，而RG構象具有更短暫的cAMP反應，有利于骨形成。PTHrP的代表藥物包括特立帕肽(Teriparatide)、阿巴洛肽(Abaloparatide)。相比之下，後者更傾向于與RG結合，并具有很高的親和力，在成骨細胞表面，導緻骨形成增加，而骨吸收增加不明顯[15]。

特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段（rhPTH1-34），是促骨形成藥物的代表。VERO研究證實[16]，與利塞膦酸鈉相比，特立帕肽治療2年，可顯著降低患者椎體骨折的發生率（5.4% vs 12.0%），同時亦可降低臨床骨折（4.8% vs 9.8%）和非椎體骨折（4.0% vs 6.1%）的發生率。國内外指南推薦特立帕肽治療時間不宜超過24個月，停藥後應序貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續降低骨折風險。

阿巴洛肽是一種合成的34氨基酸肽，與PTHrP1-34同源性為76%，與PTH1-34的同源性為41%，是繼特立帕肽後第二種促骨形成藥物。ACTIVE研究證實[17]，在為期1.5年的治療後，阿巴洛肽可顯著降低絕經後婦女新發椎體骨折、非椎體骨折、主要骨質疏松性骨折及臨床骨折的發生率，并能夠顯著提升絕經後婦女髋部、股骨頸及腰椎骨密度，且療效優于特立帕肽。ACTIVE延伸研究證實[18]，使用阿巴洛肽1.5年後序貫以阿侖膦酸鈉治療2年，椎體等部位新發骨折風險顯著下降，并可使腰椎及髋部骨密度持續上升。與特立帕肽相比，阿巴洛肽治療後高鈣血症的發生率較低（3.4% vs 6.4%），該差異可由阿巴洛肽與R0-PTHR1構象結合的高選擇性和與RG-PTH1R構象結合的高親和力解釋。該藥于2017年4月由美國FDA批準并上市，用于治療絕經後骨質疏松症和骨折高危女性，在我國尚未批準上市。

（2）骨硬化蛋白單克隆抗體

骨硬化蛋白是由骨細胞分泌的一種糖蛋白，可通過拮抗Wnt途徑抑制成骨細胞的分化，也可通過RANKL通路促進破骨細胞的激活。羅莫珠單抗（Romosozumab）作為骨硬化蛋白的特異性單克隆抗體，可以高效的中和骨硬化蛋白在骨代謝中的作用，不僅可以上調Wnt途徑增加骨形成，還可以阻斷RANKL通路降低骨吸收，有效增加骨量。FRAME研究及其延伸研究[19,20]，使用羅莫珠單抗治療1年後序貫以地舒單抗治療2年，對照組為安慰劑治療1年後序貫以地舒單抗治療2年。在第12個月時，治療組較對照組的新發椎體骨折發生率顯著下降（0.5% vs 1.8%）；在第24個月時，治療組的新發椎體骨折發生率持續下降（0.6% vs 2.5%），并可顯著提升腰椎和髋部的骨密度，但對髋部或非椎體骨折的風險無顯著影響；第36個月時，治療組的各部位新發椎體骨折相對風險降低（RRR）均顯著（椎體骨折為66%、臨床骨折為27%、非椎體骨折為21%）。ARCH研究[21]，使用羅莫珠單抗治療1年後序貫以阿侖膦酸鈉治療2年，對照組持續口服阿侖膦酸鈉3年。在第24個月時，治療組較對照組的新發椎體骨折、髋部骨折、非椎體骨折的風險分别下降48%、38%、19%；在第36個月時，治療組較對照組在維持腰椎及全髋骨密度獲益分别增加6.4%和3.4%。然而，羅莫珠單抗治療存在增加心血管疾病風險的可能，故需謹慎用于有心血管疾病的患者。該藥于2019年4月由美國FDA批準并上市，用于治療極高骨折風險的絕經後女性，在我國尚未批準上市。

4、其他機制藥物

（1） 活性維生素D及其類似物

活性維生素D又名雙羟維生素D，其不需要腎髒1α羟化酶羟化就有活性，具有提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風險的作用，适用于老年人、腎功能減退以及1α羟化酶缺乏或減少的患者。α-骨化醇和骨化三醇是目前應用最廣泛的維生素D類似物；艾迪骨化醇對提升骨密度和降低骨折風險的獲益優于α-骨化醇[22]，目前已經在國外上市，在我國尚未上市。

（2）維生素K2衍生物

維生素K2是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起着重要作用，後者是骨鈣素發揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用。四烯甲萘醌（Menatetrenone）是維生素K2的一種衍生物，既可促進骨形成，又具有一定抑制骨吸收的作用。國内一項臨床研究顯示[23]，接受45mg/d的四烯甲萘醌或0.5μg/d的阿法骨化醇治療1年，兩組患者在腰椎、髋部及新發骨折等指标方面無顯著性差異。

（3）中藥治療

中醫學認為骨質疏松症屬于“骨痿”“骨枯”“骨痹”的範疇，其發病機制與腎密切相關，其次是脾胃、肝等，治療上通常采用補益肝腎、壯骨、益氣、健脾等方法。中藥治療骨質疏松症多以改善症狀為主。經臨床證明可有效改善本病證侯，且藥物有效成分較明确的中成藥主要包括骨碎補總黃酮、淫羊藿苷和人工虎骨粉。我國指南推薦用于治療骨質疏松症的中成藥包括強骨膠囊、仙靈骨葆膠囊、金天格膠囊、芪骨膠囊、恒古骨傷愈合劑、六味地黃丸、左歸丸、右歸丸、護骨膠囊、骨疏康膠囊、淫羊藿總黃酮膠囊、骨松寶顆粒、複方鹿茸健骨膠囊等。盡管有文獻報道，中藥可以在一定程度上提高骨密度，緩解症狀，提高血清鈣、磷水平，其降低骨折風險的療效尚無統一定論。近年來，有關服用含有補骨脂成分的中藥制劑導緻肝損傷的報告較多，故建議有肝病的骨質疏松症患者禁用該類制劑[8,24,25]。

5、物理治療

（1）脈沖電磁場療法

脈沖電磁場（PEMF）是近年發展起來的治療骨質疏松的無創生物物理幹預方法，其通過産生特定頻率、特定大小的脈沖電流，采用共振效應，改變人體生物電及生物磁場，從而改善骨代謝。它通過影響破骨細胞和成骨細胞的功能進而影響軟骨内成骨及骨局部調節因子的表達[26]，減緩骨質疏松的發生，具有減輕疼痛、改善骨質和功能預後等作用，療效肯定，操作方便，無不良反應[27]。

（2）超聲波療法

超聲波是一種機械能，具有無痛、易操作、促使藥物在皮膚上轉移等優點。低強度脈沖超聲（LIPUS）能夠進入且穿透生物組織，通過機械振動、溫熱效應在人體組織中産生相當高的熱量，達到促進血液循環、緩解局部疼痛、加速代謝、提高肌肉運動能力等療效。動物研究證實[28,29]，LIPUS可通過提高成骨細胞的數量及活性，抑制其向破骨細胞轉化，從而減輕骨吸收、維持骨骼結構的完整性，可用于促進骨質疏松性骨折的愈合。

（3） 體外沖擊波療法

體外沖擊波療法是一種兼具聲、光、力學特性的高能量高壓力機械波，可直接到達人體組織深部，具有裂解硬化骨、松解粘連、刺激微血管再生、促進骨折愈合及軟組織修複等作用，其作用原理是通過使成骨細胞感受機械刺激，并将生物刺激轉化為生化信号，進一步影響細胞基因表達，進而影響成骨細胞周圍各細胞因子的水平，促進成骨細胞的增殖，達到促進局部骨質增加、加速骨折愈合的作用[30,31]。

（4）振動療法

振動療法是以振動形式的機械刺激作用于人體骨骼骨細胞增長區，從而使骨細胞生長，骨量增加。研究表明，全身振動療法可顯著提高絕經後骨質疏松婦女的骨密度、改善骨痛，同時增加患者肌力、改善機體平衡能力，降低脆性骨折的風險[32]。該療法同樣能夠提升老年男性骨質疏松症患者腰椎和股骨頸的骨密度，并在緩解疼痛、改善功能、提高生活質量方面具有一定療效[33]。

（5）運動療法

廣義的運動療法包括力量和阻力訓練、有氧運動、高強度運動以及以上多種運動方法的組合。運動療法可通過增加對骨骼的應力刺激促進骨形成、抑制骨溶解，還可促進骨内血流量增加，促進血鈣向骨内輸送，誘導破骨細胞向成骨細胞轉變，減少骨質丢失、提升骨強度，對骨質疏松起到防治作用[34]。此外，運動訓練可通過增加本體感覺輸入、增強肌力、改善機體協調性，增強患者平衡能力，有助于降低跌倒的風險和骨折的發生率[35,36]。

6、新型抗骨質疏松症藥物的研發

（1）組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K（CTSK）是一種廣泛存在于骨吸收表面、溶酶體、細胞質小泡中的半胱氨酸蛋白酶，其在破骨細胞中高度表達，并參與I型膠原蛋白和其他骨基質蛋白的降解，促進破骨細胞作用，是骨吸收過程中的一個關鍵酶。奧當卡替（Odanacatib）是一種選擇性CTSK抑制劑，其能夠選擇性抑制破骨細胞中的組織蛋白酶K活性，降低破骨細胞的吸收功能。LOFT研究表明[37]，ODN可顯著降低絕經後骨質疏松症婦女椎體、髋部和非椎體骨折風險，并有效提升腰椎和全髋骨密度。然而，但其與心血管事件，特别是中風的風險增加有關，故已經停止研發用于治療骨質疏松症。

（2）DKK1單克隆抗體

Wnt/β-catenin通路是調節成骨細胞增生、分化與活性的關鍵通路，在骨骼發育和骨量維持中發揮重要作用。激活經典的Wnt/β-catenin通路可促進成骨細胞增生和活化，誘導骨形成。DKK1是一種分泌蛋白，主要由成骨細胞和成熟骨細胞表達，可通過β-catenin的穩定性來抑制Wnt通路信号傳導。DKK1單克隆抗體可靶向DKK1，阻斷其對Wnt/β-catenin通路的抑制作用，促進骨形成[38]。DKK1抗體對骨質疏松症的治療目前尚處在臨床前研究階段。

（3）IKKβ抑制劑

RANKL誘導的破骨細胞分化中，NF-κB信号通路活化涉及IkB激酶複合物（IKK）的磷酸化，進而阻斷破骨細胞分化。IMD0354是一種IKKβ分子抑制劑，可靶向IKK上遊并有效阻斷NF-κB信号通路，在體外被證實能夠抑制RANKL誘導的破骨細胞分化，損害破骨細胞性骨吸收，同時不影響成骨細胞活性[39]。目前該藥對骨質疏松症的治療目前尚處在臨床前研究階段。

7、抗骨質疏松症治療的新方法

（1）腸道菌群移植

腸道菌群與骨骼代謝之間存在密切的關系，腸道菌群可以通過代謝産物（短鍊脂肪酸代謝調節途徑）、免疫途徑（T細胞分化調節途徑）、内分泌途徑（腸-腦-骨軸激素調節途徑）影響骨改建。腸道菌群移植作為一種重建腸道微生态平衡的重要方法，有望用于治療骨質疏松症[40]。臨床研究表明，骨質疏松症患者與健康人群的腸道菌群分析結果存在顯著差異，提示腸道菌群失調和骨質疏松症的發生有關[41,42]。動物實驗結果顯示，調節腸道菌群可調節機體骨量，但尚無臨床證據顯示其臨床療效。

（2）間充質幹細胞來源外泌體

間質幹細胞（MSCs）是一種多能幹細胞，被廣泛用于再生醫學、免疫治療領域和骨質疏松症的治療。随着對MSCs研究的深入，人們發現其主要通過旁分泌的細胞外囊泡（EVs），如外泌體，介導細胞間的通訊并發生作用。體外研究證實[43]，間充質幹細胞來源外泌體（MSCs-Exos）可以通過影響成骨、破骨細胞分化、血管形成和免疫調節等過程，促進骨形成，抑制骨吸收。

（3）抗細胞衰老治療

細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滞狀态，由包括端粒損傷、氧化應激、DNA損傷、癌基因激活和其他内源性或外源性觸發因素在内的損傷或應激因素誘導。有越來越多的證據，表明細胞衰老在年齡相關性骨量丢失中發揮作用。衰老細胞在體内會不斷分泌一系列的緻炎因子SASP并導緻慢性炎症，傷及周邊的健康細胞，誘發各種疾病。細胞衰老及SASP的分泌增加，與成骨細胞分化減少、RANKL水平上調、年齡相關性皮質骨丢失有關[44,45]。“抗細胞衰老治療”有望成為治療老年性骨質疏松症的新途徑。

随着各類抗骨質疏松症藥物大量湧現及有效應用，骨質疏松症已成為“可防可治”的疾病。目前，國内外指南均推薦骨質疏松症患者在補充充足的鈣和維生素D的基礎上，選擇一種抗骨松藥物進行規範治療。而探索不同機制藥物的聯合治療及序貫治療已成為骨質疏松症防治領域的研究熱點。物理治療在降低脆性骨折風險和促進骨折愈合方面具有一定效果，但無法取代藥物治療。腸道菌群移植、靶向抗細胞衰老治療等新型治療方法也在逐步研究和探索過程中。臨床醫生應全面了解各類骨質疏松治療藥物的作用機制、相關副作用、最佳療程以及序貫治療原則，為骨質疏松症患者提供個體化的精準治療。

丁悅

中山大學孫逸仙紀念醫院骨外科教授、主任醫師、博士生導師、醫院醫工融合研究中心主任、骨外科副主任。目前擔任中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會委員、中國醫師協會骨科醫師分會骨科基礎學組委員、廣東省醫師協會骨質疏松與骨礦鹽疾病工作委員會副主委、廣東省康複醫學會骨科分會副主委、廣東省醫師協會骨科醫師分會常委、基礎學組組長等。曾被公派至德國埃森大學醫學院學習，期間獲得德國骨外科博士學位。作為項目負責人先後承擔二十餘項國家級及省部級項目的研究，并在國内外專業雜志上發表論著100餘篇，曾獲廣東省科技進步二等獎、三等獎和廣州市科技進步二等獎，廣東省“傑出青年醫學人才”，廣東省“三八紅旗手”等榮譽稱号。

聲明：此文内容及圖片由供稿單位提供，僅供學習交流，不代表骨科在線觀點。

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