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研成果
複旦大學及四川大學合作發現非洲豬瘟病毒易錯DNA連接酶的關鍵位點殘基，引起了極大關注。是否距離大家翹首以盼非洲豬瘟疫苗的問世又進了一步呢？
2019年1月23日，複旦大學甘建華、李繼喜及四川大學/佐治亞州立大學黃震共同通訊等在Nature Communications 上發表題為“Structure of the error-prone DNA ligase of African swine fever virus identifies critical activesite residues”的文章，報道了四個獨特的活性位點殘基(AD結構域的Asn 153和Leu 211；OB結構域的Leu 402和Gln 403)對AsfvLIG的催化效率至關重要。
該研究用X-射線晶體學方法解析了AsfvDNAL與不同類型DNA複合物的結構，揭示了AsfvDNAL結合和催化底物連接的分子機制，為針對非洲豬瘟病毒DNA修複通路蛋白的藥物設計提供了結構基礎。
圖1. AsfvDNAL與DNA底物複合物的晶體結構
ASFV病毒是一種獨特的雙鍊DNA病毒，既能感染野生豬，也能感染家豬。一旦爆發，将會導緻近100%受感染豬的死亡。自1921年被發現以來，ASFV病毒受到了科研人員的廣泛關注，但目前仍沒有任何有效的疫苗被報道。ASFV病毒對全球多個國家和地區的豬飼養業都是一種巨大的威脅，并于2018年在中國首度爆發，導緻了嚴重的經濟損失。
ASFV病毒編碼了多個蛋白，形成了一套完整的DNA修複通路。與通常的DNA修複通路不同，ASFV DNA修複通路中的DNA 聚合酶（AsfvPolX）和連接酶（AsfvDNAL）的保真性都非常低，在ASFV病毒基因組的修複和突變過程中均發揮了關鍵作用。本團隊早期研究發現，AsfvPolX擁有一個獨特的磷酸根識别位點，對其底物結合和催化活性十分關鍵（Plos Biology, 2017）。
本文主要讨論了AsfvDNAL。AsfvLIG由419個氨基酸組成，是迄今發現的最小的DNA連接酶之一，并且是迄今為止發現的最易出錯的連接酶之一，它催化ASFV DNA修複過程中的DNA連接反應，在病毒基因組的誘變中起着重要作用。AsfvLIG在中心有一個腺苷化結構域(AD)，在C端有一個OB折疊結構域(OB)；AD和OB結構域在同源蛋白中都是保守的。除了AD和OB結構域外，許多DNA連接酶都有一個DNA結合域(DBD)，這對于底物結合和連接過程至關重要，而AsfvLIG的N端區域(NTD)與其他連接酶DBD結構域沒有相似之處。AsfvLIG包含四個獨特的殘基，包括AD域的Asn 153和Leu 211，以及OB結構域的Leu 402和Gln 403。雖然他們不參與直接催化過程，這些殘基可能與其相應的NTD或DBD結構域協同工作，這些位點殘基對缺口的識别和催化效率有着重要的意義。該文章發現的4種獨特的結構特征可以作為小分子設計的潛在靶點，這可能會損害ASFV的基因組修複，并有助于今後對抗這種病毒。該項目得到了國家自然科學基金（31870721,31470724,31670878,21572146,21761132029）和中國重點研發項目（2016YFA0500600），四川省重點研發項目（2018NZ0151）資助項目。
專家讨論
我們咨詢了業内知名疫苗研究方面專家，本文為針對非洲豬瘟病毒DNA修複通路蛋白的藥物設計提供了結構基礎，對藥物特别是阻斷ASFV複制的藥物研發有幫助，如果想要研發疫苗的話需要找到免疫原性的蛋白。
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