鐵死亡（ferroptosis）是一種由谷胱甘肽（GSH）過氧化物酶4（GPX4）控制的細胞内微環境的氧化還原狀态失調引起的一種調節性細胞死亡（RCD），鐵螯合劑和親脂性抗氧化劑可以抑制該過程。核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2 / NFE2L2）已被證明在神經退行性疾病的治療和鐵死亡調節中起關鍵作用。

鐵死亡促進神經退行性疾病的發展，而Nrf2及其靶基因（Ho-1，Nqo-1和Trx）的表達随着年齡的增長而下降。這篇綜述簡要概述了鐵死亡的調節機制，尤其是Nrf2在鐵死亡過程中的調節作用。

鐵死亡有三大主要調節機制，包括脂質過氧化、氨基酸代謝紊亂及鐵蓄積。

1. 脂質過氧化

鐵死亡選擇性地優先氧化特定的含多不飽和脂肪酸（PUFA）的多磷酸化磷脂酰乙醇胺（PE），例如花生四烯酸（AA）和腎上腺素，最終導緻脂質過氧化，因此脂質過氧化途徑在調節鐵死亡中起關鍵作用。酰基輔酶A合成酶長鍊家族成員4（ACSL4）是調節脂質組成的關鍵酶。在脂質過氧化途徑中，ACSL4通過在内質網（ER）相關的氧合作用中心産生氧化的PE來促進鐵死亡，而ACSL4催化AA或腎上腺素（ADA）的附着以産生AA或AdA酰基Co-A衍生物。然後通過溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（LPCAT3）酯化為PE（AA-PE和AdA-PE）。随後，AA-PE和AdA-PE被15-脂氧合酶（15-LOX）氧化以産生脂質氫過氧化物，最終導緻鐵死亡。

P53在鐵死亡中發揮雙向調節作用。一方面，P53的丢失阻止了二肽基肽酶4（DPP4）的核積累，從而促進了質膜相關的DPP4依賴性脂質過氧化作用，最終導緻了鐵死亡。另一方面，亞精胺/亞精胺N1-乙酰基轉移酶1（SAT1）作為p53的轉錄靶标，其表達誘導脂質過氧化，并在ROS誘導的壓力下使細胞發生鐵死亡，而敲除SAT1或抑制ALOX15的表達則部分阻斷了p53介導的鐵死亡。

2. 氨基酸代謝

氨基酸代謝在鐵死亡調節中也發揮至關重要的作用。GPX4是我們體内的脂質修複酶，并且被認為是鐵死亡的關鍵調節因子。GPX4通過将脂質過氧化物（L-OOH）轉化為無毒脂質來抵抗鐵和氧依賴性的脂質過氧化。GSH是GPX4的輔助因子和合成底物，是GPX4發揮脂質修複功能所必需的。GSH是由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸合成的重要胞内抗氧化劑。通過抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體(system xc-)導緻半胱氨酸消耗和GSH合成底物缺乏，進而削弱了抗氧化酶GPX4的功能，最終導緻體細胞内氧穩态失衡，從而導緻鐵死亡。

3. 鐵代謝

鐵是一種氧化還原活性金屬，可以參與自由基的形成和脂質過氧化的進展。因此，鐵的含量可以增加對鐵死亡的敏感性。鐵對于線粒體功能、突觸可塑性和認知功能發展也是必需的。過量的細胞内鐵通過破壞DNA并阻斷基因組修複系統來加速衰老，這種過程被定義為鐵老化的發生。當體内鐵穩态失衡時，由核受體共激活因子4（NCOA4）介導的鐵自噬釋放鐵結合到鐵蛋白上，或由于轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體（來自細胞外環境的鐵）失調導緻不穩定鐵庫（LIP）異常增加。然後通過Fenton反應，産生羟基和過氧自由基，然後從PUFA二烯丙基碳中獲取氧原子并誘導PUFA-PLs過氧化，最後誘發了鐵死亡。

Nrf2是衆所周知的轉錄因子，在抗氧化中起關鍵作用。Nrf2的下遊基因包括Ho-1、Nqo-1、II期解毒酶（例如GSH S-轉移酶、GPX4、GSH還原酶和谷氨酸-半胱氨酸連接酶亞基GCLc和GCLm），以及幾種與多藥耐藥相關的轉運蛋白。因此，Nrf2被認為是促鐵作用的重要調節因子。Nerf2的活性受到Keap1的嚴格調控。

在常氧條件下，Nrf2與Keap1結合并随着在蛋白酶體中的泛素化和降解而失活。一旦人體處于氧化應激狀态，或者如果存在大量親電體或細胞毒性因子，Nrf2就會從Keap1結合位點釋放并迅速轉移至細胞核，随後與啟動子區域的抗氧化反應元件（ARE）相互作用并通過激活轉錄途徑來平衡氧化應激并維持細胞氧化還原穩态。此外，許多鐵死亡相關基因受Nrf2轉錄調控，包括與GSH調控相關的基因、NADPH再生和鐵調節（包括鐵輸出和存儲，血紅素的合成和分解代謝）等。

通過STRING數據庫網站和Cytoscape 3.7.1軟件分析發現Nrf2可以直接或間接調節與鐵死亡相關的蛋白質

AD是最常見的神經退行性疾病，其特征在于由Tau蛋白組成的神經原纖維纏結（NFT）。腦組織中鐵和鐵蛋白（鐵存儲蛋白）的水平與澱粉樣蛋白的沉積量有關。通過誘導成年小鼠的GPX4缺失發現海馬神經元缺失和星形膠質細胞的增殖，這種變化将AD與鐵死亡聯系起來。

α硫辛酸（LA）是存在的具有抗氧化作用的天然酶輔助因子和鐵螯合劑，研究發現，LA可以阻斷tau蛋白誘導的鐵過載、脂質過氧化和鐵死亡相關炎症，從而穩定AD患者的認知功能。

雙鍊RNA依賴性蛋白激酶（PKR）是能夠介導多種應激信号，包括氧化應激和内質網應激的信号轉導途徑的一個組成部分，并被認為與神經退行性疾病相關。研究人員發現抑制HT22細胞中的PKR可以有效抑制内源性氧化應激誘導的鐵死亡并保護HT22海馬神經元。

此外，現有大量證據表明鐵失穩态與澱粉樣斑塊的形成之間有因果關系。因此，在AD疾病的過程中，鐵死亡可能發揮的重要作用值得進一步探索。

鐵死亡是一種由依賴于ROS和細胞内鐵超載的脂質過氧化作用引起的新的獨特的程序性細胞死亡形式，但其許多生理作用尚待明确。目前已經有足夠的證據表明，在神經退行性疾病期間确實發生了鐵死亡，并且通過靶向鐵死亡的調節劑治療神經退行性疾病已被證明是可靠的。

本文綜述了鐵死亡調控機制的新發現、Nrf2與鐵死亡的關系及鐵死亡在神經退行性疾病中的研究進展。作者建議，通過靶向Nrf2來調節神經元鐵死亡，将成為預防和治療神經退行性疾病的新方向。這對于研究人類神經系統疾病和衰老——尤其是在PD，AD和HD等神經退行性疾病中具有重要意義。

參考文獻：

1. SONG X, LONG D.(2020). Nrf2 and Ferroptosis: A NewResearch Direction for Neurodegenerative Diseases [J]. doi: 10.3389/fnins.2020.00267.

編譯作者：樂行僧 (Brainnews創作團隊)

校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)

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