病例1

患兒，男，1歲7個月，因智力運動發育落後就診。母孕期無異常，患兒系第1胎第1産，足月剖宮産，出生體重3.9kg，生後哭聲弱，阿普加評分不詳，生後反應差診斷為“缺氧缺血性腦病”住院治療7天。無病理性黃疸史。生後喂養困難，體重增長慢，無抽搐，無運動倒退病史。主動表達少，僅會發單音詞，注意力不集中，注視時間短;不會獨走，獨坐穩，會爬，可扶站。精細動作差，可拇食指對捏，動作笨拙;對視、追視尚可，追聽欠靈敏，可逗笑出聲，認生人。

查體：

身長85cm，體重10kg，頭圍47.2cm，神情呆滞，長顱、窄臉、睑裂狹小、球形鼻尖、上唇薄、小下颌、腭弓高(圖A、B)，拇趾長，第3足趾痙攣(圖C、D)。心肺腹未見異常，雙側陰囊空虛。四肢肌張力低，雙側巴氏征陽性，膝、跟腱反射可引出。

相關輔助檢查：

心髒彩超提示卵圓孔未閉。

頭顱、垂體MRI未見明顯異常。

陰囊彩超考慮雙側隐睾。

雙膝關節側位片顯示髌骨發育不良(E、F)。

甲狀腺功能正常。

胰島素樣生長因子<2.5ng/mL(正常參考值:45~305ng/mL)。

全外顯子組測序分析結果顯示：

患兒的KAT6B第16外顯子

c.3367_c.3370delAGAA(p.Arg1123Argfs?6)雜合移碼變異，

患兒父母未檢測到該變異，該變異為新發變異(de novo)。

臨床診斷：

生殖器-髌骨綜合征

病例2

患兒，女，19個月，因發育不良被轉診至發育兒科。

父母非血緣關系，無先天異常家族史。産前超聲和新生兒篩查均未發現異常，第1胎（G1P0）在胎齡3個月時自然流産。患兒為第2胎第1産，出生時母親和父親分别是26歲和27歲。他們的身高分别為150和175cm。

患兒出生時40周，出生體重2850g（z值：−0.7），出生身長48cm（z值：−0.6），頭圍31.5cm（z值：−2.0）。

出生後，表現出虛弱的哭聲和進食困難。母乳喂養，沒有嗆咳或頻繁嘔吐。患兒比其他同齡女孩發育慢。人體測量結果如下：根據2006年世衛組織國際生長标準圖表進行評估，體重為5.2kg（z值：−2.5），身長為60cm（z值：−3.1），頭圍為41.2cm（z值：−1.2）。用改良的Gesell發展時間表評估她的發展商（DQ），顯示發育遲緩，平均DQ低至52分。

體格檢查：

先天性馬蹄内翻足。此外，面部畸形表現為眼睑裂隙狹窄、上睑下垂、鼻尖呈球狀、寬鼻梁、小口、薄薄的上唇和小而低垂的耳朵（圖）。肛門和生殖器沒有異常。四肢肌肉張力略高。19個月才能扶站。

心髒超聲檢查證實房間隔缺損（直徑0.36cm）伴有輕度三尖瓣反流。

腹部超聲顯示左腎4.6cm*2.5cm，右腎5.0cm*2.2cm，都比較小。胰腺飽滿（比正常略大）。

骨盆X線示髋臼角大，傾斜，部分髋臼形态淺（左27°，右25°）。

雙側膝關節X線、腦磁共振成像（MRI）和腦電圖（EEG）均未見明顯異常。

聽覺腦幹反應（ABR）顯示左耳為25dBnHL，右耳為20dBnHL。

X線片中四肢長骨未見明顯異常征象。

血液檢查包括腎功能、肝功能、電解質和甲狀腺功能均未發現異常。

标準核型為46，XX。

考慮生長障礙、全面發育遲緩和臨床特征，獲得了父母的知情同意進行基因檢測。

患兒的KAT6B第16外顯子存在變異：

生長發育随訪

患兒體格發育和智力發育嚴重遲緩。

牙齒在9個月大時開始萌出。

11個月時出現翻身。

15個月時出現爬行。

19個月大時，有16顆牙齒。

19個月大時，體重、身高和頭圍分别為7.8 kg（z值：−1.9）、69cm（z值：−4.2）和44 cm（z值：−1.7）。

19個月大時，僅能扶站，并在支持下邁幾步（圖D）。

19個月大時，語言僅限于重複使用單元音和輔音音節。

患兒的生長曲線如下圖所示：

臨床診斷

Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson 綜合征

病例述評

KAT6B基因位于10q22.2區，該區域包含18個外顯子并編碼2073個氨基酸，編碼的蛋白是一種組蛋白乙酰轉移酶和MOZ/MORF蛋白質複合體的組成部分。組蛋白乙酰轉移酶可能參與正反轉錄調控，編碼的蛋白質在其N末端的轉錄激活活性而其C-末端轉錄抑制活性，這種蛋白質是RUNX2依賴性轉錄激活的必要條件和可能參與大腦皮層發育是成人神經幹細胞中組蛋白H3乙酰轉移酶複合物的一部分，對骨骼、神經系統早期發育調節至關重要。

KAT6B基因相關疾病包括

生殖器-髌骨綜合征(OMIM606170)和

Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson 綜合征（SBBYSS）(OMIM603736)，均為常染色體顯性遺傳病。兩者共同的表型特征均為顯著的全面運動智力發育遲緩、男性生殖器異常(隐睾等)和髌骨發育不全，先天性心髒缺陷、牙齒異常、聽力喪失和甲狀腺異常也很常見，嬰兒期多出現嚴重的肌張力低下和喂養困難。僅存在于生殖器-髌骨綜合征中的特征是髋膝關節的屈曲攣縮、踝關節足部畸形、胼胝體發育不良、腎積水或多發性腎囊腫。僅存在于SBBYSS患者的特征包括長拇指/大拇趾、球狀鼻尖、面具臉、眼睑下垂和淚管異常。KAT6B變異的位置與患者的表型相關，這些變異體類型多由插入/缺失和無義變異導緻的蛋白質截短，多發生在第16~18外顯子。SBBYSS綜合征患者變異多發生在第18外顯子更遠端，缺乏導緻功能喪失變異的轉錄激活結構域，也有研究顯示第15、16、17外顯子的變異更接近于 SBBYSS的典型特征。SBBYSS性别無特異性，臨床表型複雜多樣，但KAT6B基因變異所緻的生殖器-髌骨綜合征和 SBBYSS是臨床上類似的疾病，具有一些重疊臨床特征，建議将與典型的KAT6B緻病變體相關的表型稱為“KAT6B譜系障礙”或KAT6B相關疾病”。

根據基因型表型相關性将KAT6B變異分為4組：

第1組變異(密碼子1~1205)與輕度 SBBYSS相關；

第2組(密碼子121350)與生殖器-髌骨綜合征相關；

第3組(密碼子13501520)大部分具有生殖器-髌骨/ SBBYSS混合表型；

第4組(密碼子1520~2073)幾乎完全是 SBBYSS表型。

英文朗讀

Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson syndrome and genitopatellar syndrome， are characterized by global developmental delay/intellectual disability and special clinical manifestations.

They are two distinct clinically overlapping syndromes caused by truncating sequence variants in the KAT6B (10q22.2) gene.

The patients reported here are mainly characterized by syndromic forms of short stature and developmental delay， which may

contribute to the understanding of clinical genetics for KAT6B-associated disorders.

上面朗讀見于配套的視頻号：

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