慢傳輸型便秘怎麼恢複正常?随着社會經濟的發展和人們飲食結構的改變，便秘作為一種嚴重影響生活質量的疾病，受到越來越多的關注最新的流行病學調查顯示，便秘在全球範圍的發病率為0.7%~79.0%（平均16.0%）[1]而國内調查顯示我國便秘的發生率為3%~17%[2]慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）一般認為是一種特發性、多因素共同幹預的複雜疾病，主要因結腸傳輸功能障礙，腸内容物傳輸緩慢，水分吸收增加所緻，表現為排便次數減少、便意減弱甚至消失伴或不伴腹脹、糞便幹結，其發病率高居4種便秘亞型之首[3]發病機制不明造成了STC臨床診斷标準的不統一，阻礙了STC患者的個體化治療對STC發病機制的深入了解是其個體化治療的基礎，現将STC的發病機制及近年來的研究進展簡述如下，下面我們就來說一說關于慢傳輸型便秘怎麼恢複正常?我們一起去了解并探讨一下這個問題吧!

慢傳輸型便秘怎麼恢複正常

随着社會經濟的發展和人們飲食結構的改變，便秘作為一種嚴重影響生活質量的疾病，受到越來越多的關注。最新的流行病學調查顯示，便秘在全球範圍的發病率為0.7%~79.0%（平均16.0%）[1]。而國内調查顯示我國便秘的發生率為3%~17%[2]。慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）一般認為是一種特發性、多因素共同幹預的複雜疾病，主要因結腸傳輸功能障礙，腸内容物傳輸緩慢，水分吸收增加所緻，表現為排便次數減少、便意減弱甚至消失伴或不伴腹脹、糞便幹結，其發病率高居4種便秘亞型之首[3]。發病機制不明造成了STC臨床診斷标準的不統一，阻礙了STC患者的個體化治療。對STC發病機制的深入了解是其個體化治療的基礎，現将STC的發病機制及近年來的研究進展簡述如下。

一、STC的發病機制

（一）腸神經系統（enteric nervous system，ENS）改變

腸神經系統存在于從食管到肛門的消化道全程，由胃腸道壁内的多種神經組成，能夠獨立調節胃腸道的運動、分泌、新陳代謝等功能，是獨立于中樞神經系統而存在的神經系統，具有"腸腦"之稱。腸神經系統的改變在STC的病理生理機制中起到了巨大的作用。

1．腸道神經細胞改變或退變：

腸道神經細胞是ENS的重要組成部分，一般認為它的密度以及形态學改變對腸道運動功能影響較大。在STC患者的結腸組織中腸道神經細胞的密度降低、凋亡增加，使興奮性沖動的産生、傳導及接收受到阻礙，結腸的高振幅推進運動（high amplitude peristaltic contraction，HAPC）消失，傳輸功能出現障礙，導緻便秘症狀的出現。Pluta等[4]對24例行結腸切除術的STC患者結腸标本進行常規蘇木精-伊紅染色，發現了如下腸道神經細胞的異常改變：軸索空泡樣變、腸肌層神經元缺失和非特異性神經叢退行性變。但亦有多個針對STC患者結腸組織标本的研究顯示在光鏡下并未見到除了"結腸黑變病"特征以外的腸道神經細胞改變。筆者認為，這可能與不同的研究取材部位不同以及患者的病情嚴重程度差異有關，而不能認為STC患者的腸道神經細胞确實沒有明顯變化。

Krishmanurthy等[5]則通過嗜銀染色在26名女性STC患者中發現，有11例存在嗜銀神經元及神經軸索數量減少，12例存在神經節細胞細胞核退行性變數量增加，從而證明了STC患者腸道肌層神經細胞病變的存在。

2．腸道神經膠質細胞受損：

腸道神經膠質細胞（enteric glial cells，EGC）是ENS的重要組成部分，在ENS中，EGC與腸道神經元的數量比例約為4∶1，以往認為EGC的主要作用是通過膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）黏附于腸道神經節以及神經元上，起到支撐、固定作用。近年來研究則進一步揭示了EGC在腸道的神經生化活動中的重要作用。EGC有着獨特的谷氨酸合成酶，而谷氨酸則是腸道谷氨酸能信号傳導通路的重要神經遞質；此外，EGC能夠對腸道硝基能信号通路中抑制性神經遞質NO的重要底物L-精氨酸産生免疫反應，這是腸道神經細胞所沒有的功能[6]。EGC能合成并釋放膠質細胞源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF），是腸道神經系統發育所需微環境的重要組成因素，同時也調節着腸道神經細胞的增殖過程。動物實驗已明确了GDNF對小鼠腸神經系統的重要作用。在GDNF敲除的小鼠中，腸道神經系統幾乎沒有發育；在糖尿病小鼠模型中，GDNF的表達減少則會延遲胃排空，影響下消化道的正常推進運動；而小鼠腸道内GDNF的受體α-2亞型的下調使得其腸道神經元的增殖受到影響，腸肌層神經元缺如[7]。但至今還未有明确的證據表明GDNF在人類腸道神經系統中的作用。在動物模型中，随着年齡的增長以及蒽醌類瀉劑的應用，腸道神經元以及EGC都會明顯減少，EGC上述重要作用受到影響，最終腸道運動功能産生障礙，影響結腸傳輸功能。近年來GDNF的配體酪氨酸激酶Ret逐漸進入我們的視線，通過Ret的表達情況，已經證實了GDNF家族受體在先天性巨結腸患者的腸道中表達異常，這也印證了EGC在人類腸道運動中的重要作用[7]。

3．腸道神經遞質改變：

ENS不僅有着活躍的電生理活動，同時也存在着多樣的複雜生化信号傳導通路，神經遞質是這些通路的重要組成部分，承擔着神經與神經、神經與肌肉之間複雜的生化信号傳遞任務，是腸道生化信号傳導的重要載體。ENS中的神經遞質多種多樣，大緻分為興奮性遞質（如P物質SP、乙酰膽堿ACh等）和抑制性遞質（血管活性腸肽VIP、神經肽Y、NO等）兩類，其中以腸道的μ型阿片受體通路導緻便秘（opioid induced constipation，OIC）的報道較為明确[8,9,10]。這些腸道神經遞質在正常的腸道活動中是處于一種動态平衡狀态，而一種或多種遞質的表達異常即會使得這一平衡狀态被改變，出現腸道神經調節異常、腸道動力學紊亂，進而導緻STC的發生。目前研究認為，在STC患者的結腸組織中，興奮性遞質表達減少，抑制性遞質表達增加，導緻腸道運動受到抑制，出現或加重STC[9]。但亦有相關研究得出不同或相反結論。筆者認為，造成這種相反結論的原因可能與不同研究所選取的腸道标本部位以及患者的病程進展程度有關。STC病程較短者其ENS可能存在代償期，導緻腸神經細胞分泌興奮性神經遞質增加、抑制性神經遞質減少；而随着病程進展，興奮性遞質逐漸減少、抑制性遞質不變或增加，從而加重STC。腸道神經遞質的改變仍無公論，尚需更深入的研究以明确其信号通路的上下遊關系、内在的相互協調機制以及在STC中的病理生理改變的機制。

（二）腸道肌病

腸道平滑肌作為腸道機械運動的最終效應器，其收縮功能或協調性一旦異常則會直接導緻腸道運動功能的改變，出現STC。研究表明，在STC患者的結腸平滑肌組織中，黏膜下肌層和縱肌層内α肌動蛋白量明顯減少，收縮能力降低[11]，使得正常的腸道高振幅推進性運動減少或消失，腸道的運動協調性下降，但這種改變的發生機制并未明确，有研究将STC中的平滑肌病變分為原發性和繼發性兩類，原發性病變多為先天性基因缺陷，而繼發性病變則多源自于系統性結締組織病如硬皮病、放射性腸炎等能夠造成腸道損傷的病變或繼發于腸道神經細胞損傷。Knowles等[12]對人體腸道組織标本進行系統性雙盲分析後，發現在STC患者的回腸末端、升結腸和乙狀結腸組織中，觀察到包涵體存在的頻率明顯升高，這種情況和南美洲錐蟲病（Chagas病）較為類似，而先天性巨結腸以及直腸排出障礙患者則與正常對照類似。這提示，在一部分STC病例中存在着與南美洲錐蟲病類似的包涵體肌病，影響了腸道的運動，造成了腸道傳輸功能紊亂。包涵體肌病的病因并未能完全闡釋，可能與年齡因素、瀉藥的使用、自身免疫因素、腸道神經系統損傷等多種原因相關；且包涵體肌病有可能繼發腸道去神經化改變，導緻腸道副交感神經系統退行性變，誘發或加重STC。相較于不伴包涵體肌病的STC患者，伴有包涵體肌病的病例往往接收外科手術治療的預後并不理想，術後便秘複發率高，亦有術後出現難治性腹瀉症狀者[4]。

（三）Cajal間質細胞（interstitial cells of Cajal，ICC）減少

西班牙神經解剖學家Cajal首先在胃腸道組織中發現并描述了一類不同于腸道神經細胞以及平滑肌細胞的間質細胞，後續的研究則對這種細胞有了越來越深入的了解，并将其命名為ICC。胃腸道運動是一種高度協調性複雜運動，是腸道電生理活動和機械運動共同作用的結果，而即使沒有外界刺激或中樞神經的調控，這種運動仍然能夠進行。這就有賴于ICC所形成的分布于整個胃腸道組織的網狀結構。因此，我們也将ICC稱為"胃腸道的起搏細胞"。ICC廣泛的分布于食管、胃、腸及肛門括約肌等部位，不同部位所起到的作用不盡相同，其異常改變會引起多種消化道動力性疾病，常見的如：贲門失馳緩、胃食管返流病、嬰兒肥厚性幽門狹窄症、特發性慢性不全小腸梗阻、慢傳輸性便秘及胃腸道間質瘤等[13,14]。

在腸道，ICC主要分布于肌間神經叢和黏膜下神經叢，主要為胃腸道起搏細胞，而肌内ICC則多起到神經遞質的中介作用。Basilisco等[15]的研究發現，STC患者的結腸中ICC的密度明顯比正常者低，而Tong等[16]在STC患者的結腸組織中發現，ICC的特異性标記物酪氨酸蛋白激酶受體c-Kit蛋白明顯減少，說明ICC的改變以及c-Kit信号傳導通路的改變在STC的發病機制中有着重要影響。但也有學者認為ICC的改變和STC的因果關系尚有争議，認為STC結腸組織中ICC缺失是胃腸運動紊亂的結果而不是原因，其依據是小鼠不完全腸梗阻時結腸組織中ICC網絡分布紊亂，慢波活動消失；而梗阻解除後，ICC網絡再生，功能恢複正常[17]。筆者認為，小鼠不完全梗阻模型并不能代表STC模型，這種可逆性的ICC改變不足以說明STC結腸組織中ICC缺失是胃腸運動紊亂的結果。臨床上可觀察到，STC患者使用瀉劑緩解便秘症狀一段時間後停用瀉劑，症狀往往複發，并非像小鼠不完全腸梗阻時那樣出現ICC的可逆性變化而功能恢複正常、便秘得以治愈。因此筆者更傾向于某種始動因素導緻的ICC數量減少、體積縮小、形态異常後進一步導緻STC發生。

（四）其他因素

1．自身免疫因素：

硬皮病則是公認能夠導緻STC的一種自身免疫性疾病，在損傷ENS的同時亦會損傷胃腸道平滑肌，多種機制共同作用，類似的自身免疫性疾病還有皮肌炎等[8]。但在STC中，腸道神經元的自身抗體的抗原決定部位尚未能明确，因此，自身免疫因素在STC的病理生理機制中仍隻能是一種合理的推測。

2．内分泌因素：

大量的流行病學調查顯示，STC在女性人群的發病率明顯高于男性，而女性便秘患者常伴有婦科疾病病史以及月經紊亂[18]。這提示STC的發病與激素特别是與雌性激素可能存在着内在的關聯。狗結腸組織體外實驗驗證了這一推斷，黃體酮對狗結腸組織平滑肌的收縮具有抑制作用，而在齧齒類動物雌二醇、黃體酮均能對胃腸道傳輸功能産生影響[8]。在人類結腸組織，相關研究尚不充分，但已證實嚴重STC女性患者的類固醇激素水平明顯異常，其具體原因及與STC的關聯機制仍不明确[1]。

3．瀉劑：

《中國慢性便秘診治指南》[18]中指出對于便秘的藥物治療主要為通便藥（瀉藥）、促動力藥、促分泌藥、灌腸藥和栓劑。其中刺激性瀉藥的應用建議短期、間斷使用。刺激性瀉藥作用于腸神經系統，增強腸道動力和刺激腸道分泌，包括比沙可啶、酚酞、蒽醌類藥物和蓖麻油等，這些藥物在患者未就醫之前常作為依賴性藥物使用。動物實驗表明，長期使用刺激性瀉藥可導緻結腸黑變病以及不可逆的腸道神經系統損害，進而誘發或加重便秘[18]。

4．精神心理因素：

現已證實長期的焦慮、抑郁等負面情緒可導緻STC的發病[1]。而STC發病後出現的排便困難、腹痛、腸道功能紊亂等症狀可能會進一步加重負面心理，這種可能存在的惡性循環也是當下STC生物反饋治療的循證醫學依據之一。

5．飲食結構及缺乏運動：

在便秘的一般治療中通常包括調整飲食結構、多飲水、增加飲食中膳食纖維的比例，适當增加運動量等措施，McCrea等[19]在518例便秘患者中就性别差異、飲食習慣、排便習慣諸方面進行了對比，隻有38.4%患者飲食中的膳食纖維量足夠每日生理需要量；約50%患者的日常飲水量達到人體所需。飲食結構中缺乏膳食纖維、飲食水分或日常飲水較少、飯後缺乏适當運動均是誘發或加重便秘的因素。

二、STC的診治

目前對STC發病機制的認識深度，尚不能滿足臨床診治的需求，也沒有單獨針對某一發病機制的特異性治療方法。當今對于STC的診斷主要分為兩部分，首先是功能性便秘的診斷，需滿足羅馬Ⅲ标準中對于功能性便秘的診斷，其次需結合結腸傳輸實驗以及患者的臨床症狀來診斷"慢傳輸"，同時需結合排糞造影、肛門測壓、球囊逼出實驗、鋇劑灌腸造影和纖維結腸鏡等檢查以鑒别診斷出口梗阻型便秘和腸道器質性疾病[16]。

便秘的治療本着"個體化的綜合治療"原則，保守治療方式多種多樣，中醫中藥、針灸，生物反饋治療，腸道電刺激治療，糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等不一而足[20]。便秘的口服藥物主要有促動力藥（普盧卡必利等）、促分泌藥（魯比前列酮等）、瀉劑，對輕中度便秘的患者效果尚可，但對于經規範化内科治療無明顯好轉的患者則需要手術治療，目前較為得到廣泛認可的術式是結腸次全切除術，腸道重建的方式則比較多樣，"金陵術"、"逆袢吻合術"等都能取得不錯的預後。但STC的外科治療需嚴格把握手術适應證[21]。

近年來，一些新型藥物的出現在便秘的治療方面給我們提供了更多的選擇，腸道鳥苷酸環化酶-c（cGMP）激動劑-利那洛肽對慢性便秘，特别是便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）具有很好的效果，在減輕便秘症狀的同時，也緩解了腹痛、腹脹等伴随症狀[22]。在因非癌性疼痛治療過程中應用阿片類藥物所緻的便秘OIC的治療方面，外周μ型阿片受體拮抗劑nalocegol已問世，能夠在不影響阿片類藥物中樞陣痛作用的情況下減輕外周阿片藥物造成的便秘症狀以及相關的消化道症狀[23]。但該藥物對于沒有阿片藥物應用病史的便秘患者是否有效尚無報道。

綜上所述，人們對便秘這一腸道功能性疾病發病機制認識的加深，使得對其分型變得更加細緻是大勢所趨，同時針對不同發病機制的治療手段也更加完善。随着更多深入研究不斷揭示STC根本的發病機制，相信針對具體病因的治療手段也将幫助人們解決STC的困擾。

參考文獻（略）

（收稿日期：2015-11-17）

（本文編輯：朱雯潔 ）

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