新版GMP 認證後普遍存在的缺陷分析

1、實施GMP 僅停留在表面上有些企業把GMP 工作當成一種形式，以為通過之後就不用再理會，甚至連GMP 認證的時候制定的所有文件和制度都全部擺在一旁，完全不當一回事。例如：把新瓶裝舊酒，現代化的廠房卻還是原始的管理方式，加上不重視人才，通過認證後人才流失。

2、培訓工作不能深入開展企業不重視培訓工作，企業人員素質普遍低下，且每年培訓計劃相同并缺乏針對性。新的法律法規得不到及時的培訓和認識。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調整後不能進行培訓，崗位專業知識不能進行深入培訓。

3、崗位職責不能有效貫徹 崗位職責内容不全面，部門責任不清。 工作有随意性，重要工作沒有授權。 人員崗位調整不履行審批手續。 質量管理部門不能按規定履行職責。 不能按規定程序處理質量問題。

4、廠房、設施不能有效維護 建築物的損壞、破裂、脫落不能及時修複。 設備不按規定清潔、保養，損壞不能進行維修。 設備鏽腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門洩露不及時修複。潔淨區專用攝像頭未能及時清潔。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。

5、空調淨化系統不按規定運行生産過程中不開空調，或隻送風不進行溫、濕度調節。上班後才開空調，沒有考慮自淨時間。不按規定的周期對環境進行監測及消毒處理。對初、中效過濾器不按監測要求進行清洗、更換。對高效過濾器不按規定進行檢漏，連續運行多年不進行更換

6、先進的設備不能合理使用不熟悉設備性能，先進的設備被閑置。認證後已淘汰的設備又重新使用。設備改變不進行再驗證。對設備缺乏必要的保養和維護。

7、水處理設備存在隐患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生産使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。純化水、注射用水不循環使用，殘餘水不放盡。注射水不在使用點降溫，低于65循環。不按規定對水系統進行定期清潔、消毒。不按規定對水系統進行監測。

8、物料管理混亂 物料不按規定條件貯存。 倉儲面積小。 物料不按品種、批号分别存放。 物料貯存不懸挂貨位卡，帳、物、卡不符。 物料狀态标識不明确。 中藥材、中藥飲片外包裝無産地等标識。 不合格品、退貨品沒有專區或專庫存放，沒有進行嚴格管理。

9、取樣不符合規定 取樣環境不符合要求。 取樣數量不足。 取樣後内包裝沒有密封。 取樣後未貼取樣證。 開包的取樣産品沒有優先使用

10、現場衛生不符合要求生産中的廢棄物不能及時處理。水池、洗手盆、地漏清潔不徹底，存在死角。燈具、風口、牆壁懸挂物存留污物。消毒劑不能定期更換。人員衛生存在的問題

11、新招錄員工未經體檢上崗體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔淨區人員不按規定更衣，潔淨服隻有1 套不能保證清洗更換。潔淨區操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔淨區的外來人員不進行控制和登記。

12、不進行有效再驗證 不按規定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。 缺少開展再驗證的儀器和設備。 不可滅菌的無菌産品不能進行培養基模拟驗證。再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數據。再驗證流于形式，對生産管理缺乏指導意義。

13、文件制定缺乏可操作性 脫離企業實際狀況，盲目照搬别人的模式。 文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。 文件缺乏擴展性，不适應企業的發展要求。 相關文件不一緻，執行起來也有矛盾。 未考慮特殊情況的處理措施。 文件修改不履行審批程序，随意修改。 文件分發沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。

14、批生産記錄不完整 有的産品、批次無批生産記錄。 沒有追溯性，出現問題就不能查找原因。 數據記錄不完整，主要參數、數量記錄不全。 生産中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。 字迹不工整，任意塗改和撕毀，不按規定簽名和審核。 物料平衡計算不規範。

15、生産現場管理存在的問題不按規定進行清場，生産結束後，物料、容器具、文件仍在現場。生産現場管理混亂換品種，批号不按規程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批号的産品生産。同時進行不同批号産品包裝時，沒有有效的隔離措施。崗位、中間站存放的物料沒有标識。物料不脫外包裝直接進入潔淨區。不按規定懸挂狀态标識。

16、生産工藝存在的問題不按工藝規程要求進行生産，制備方法不符合法定标準。不按規定劃分批号，批産量與設備容量不相符。中藥材不按規範炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生産過程靠經驗控制，随意性強。

17、生産過程的偏差不進行分析對生産過程出現的偏差缺少調查、分析、處理、報告的程序出現偏差不進行記錄，發現問題不調查處理偏差問題不按程序，質量部門不參與分析調查 隐瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發生生産過程偏離了工藝參數的要求物料平衡超出了平衡限度環境條件發生了變化生産過程出現了異常情況生産設備出現了故障中間産品不合格，需要返工處理

18、生産過程粉塵不能有效控制環境壓差設計不合理，産塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，産塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。

19、質量管理部門不能嚴格履行職責 對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。 生産過程質量監控不到位，不合格産品流入下道工序。 不履行審核成品放行職責，達不到内控标準的産品出廠放行。 檢驗工作不細緻，不按規定進行檢驗。

20、留樣不符合規定 成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。 必要的半成品、成品穩定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。 普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。 原料藥留樣包裝與原包裝不一緻。 檢驗報告不規範 不按法定标準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。 檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。 檢驗結論應符合法定标準，内控标準為企業控制質量的手段。 報告日期不符合檢驗周期要求。 檢驗報告格式不規範。 自檢工作不認真 企業自檢流于形式，不能真正查到問題。 自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。 自檢後存在的問題整改不到位。

下面是對藥品生産過程存在的質量問題的分析

一、對原料控制存在的問題：中藥材質量沒有保證，以次充好、以假亂真，中藥生産的源頭缺乏有效的控制，導緻成品質量不合格； 中藥材不按規定進行投料，細貴藥材不投料，僅有鑒别項目的藥材少投料。

中藥飲片炮制方法不當，該切的不切、該炙的不炙，質量沒有保證；提取工藝不合理或質量标準制定不科學，提取浸膏量波動較大，生産過程的“漲料”問題不能有效解決揮發油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發油，外購揮發油渠道不合法；化學原料藥不按含量折算投料，低限投料。

包裝材料選擇存在的問題：直接接觸藥品的包裝材料沒有取得注冊文号，或使用淘汰落後的包裝；包裝的氣密性不好，導緻藥品吸潮，水分超标；膠塞選擇不當，與藥液發生相溶性反應，不溶性微粒超标；滅菌制劑使用回收的容器自制包裝容器沒有按規定注冊擅自包裝物内放入其他未經注冊的物品。

二、生産過程存在問題：直接粉碎入藥的中藥材不進行有效的清潔和滅菌，導緻微生物限度超标；浸膏幹燥工藝不合理，對溫度不進行控制，幹燥的浸膏發生炭化，顔色變深，烘箱幹燥改為沸騰幹燥後顔色變淺，導緻性狀不合格；批混工藝不合理，如對比例相差較大的兩種成分混合，沒有采用等量遞增法，導緻成品含量不均勻； 在制粒過程加入易揮發成分，造成幹燥後有效成分損失； 口服液過濾方法不合理，對加入的輔料不進行處理，導緻澄明度不合格對設備的壓力、計量、容量效驗不準确，導緻重量差異、裝量不合格無菌過濾膜不作氣泡點試驗，不能保證絕對除菌；滅菌參數不合理、溫度指示儀表失靈，導緻有效成分破壞或滅菌不徹底工藝随意改變，不進行有效的驗證，産品質量沒有保證。

三、 質量控制存在問題：産品不按規定進行全項檢驗； 缺乏對成品進行檢驗的儀器、配件、标準品、試劑等； 檢驗方法不對、檢品數量不對、檢驗次數不對、計算方法不對； 不按檢驗周期出檢驗報告；不按内控标準出廠，在流通環節出現質量問題

四、其它違法違規生産的問題 未經審批，擅自委托加工擅自更改批号、生産日期 超範圍進行生産（青黴素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過了認證）不在GMP 認證的車間内生産從無證單位購進中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉無批準文号自己生産原料藥包裝印刷不符合國家有關規定

五、五年期到期重新認證應注意的問題 。五年期重新認證和首次認證在檢查内容上的區别 次GMP認證一般是對新建企業或新改造車間進行檢查，廠房是新建的、設備是新購置的、文件是新制定的，檢查主要看看企業組織機構是否健全、廠房設施能否滿足生産要求、文件制定是否合理、主要設備及工藝是否進行了驗證，檢查的重點主要是針對未來的管理具有前瞻性，也就是看企業現有的生産條件和管理方式能否為将來生産出合格的産品提供可靠的保證；五年期重新認證則是對企業實施GMP 情況進行的全面追溯檢查，主要看廠房設施的維護保養情況、制度執行情況、質量保障體系的運轉情況以及再驗證的開展情況等等，檢查的重點是針對過去的管理，具有追溯性，也就看企業能否按GMP 要求組織生産，各種制度能否有效地貫徹執行。

相對而言，首次認證側重的是條件，五年期重新認證則是實施GMP 效果，因此，五年期重新認證更能反映出企業實施GMP 的真實情況。五年期重新認證現場檢查的要求五年期重新認證與首次認證在認證程序和檢查标準上是一緻的五年期重新認證是對企業五年來實施GMP 情況進行全面追溯檢查檢查要突出重點,不能面面俱到前次認證存在問題的整改情況注重過程控制和偏差處理注重再驗證開展的實際效果注重對産品質量問題的追溯五年到期重新認證主要檢查的是實施GMP 的效果和文件制度的執行情況，對文件和記錄的檢查有一定的随機性，不象首次認證主要看三批工藝驗證記錄。

五年期到期重新認證應注意的一些問題

1、企業應保持組織機構和人員的相對穩定，以便于GMP文件執行的連續性。如果調整組織機構相應的管理制度和文件要進行修訂，藥品生産企業質量和生産負責人變動後還要到省級藥品監督管理部門備案。

2、培訓工作要深入、持續地開展，每年的培訓内容不要雷同，更不能流于形式。當國家頒布新的法律、法規、行業标準、企業新投産産品，工藝、技術裝備的改進，新招錄員工以及員工職務晉升、崗位調轉都要及時進行培訓

3、要注意廠房與設施的維護和保養。一些企業在首次認證時廠房和設施是新的，由于不重視維護和保養，經過一段時間的使用和運轉，出現了損壞、破裂、脫落、鏽蝕等問題，無法保證藥品生産環境要求。

五年到期重新認證一是要對前次認證提出的“硬件”缺陷項目要進行整改；二是對廠房與設施的損壞、破裂、脫落、鏽蝕要及時修複和更換。如果潔淨區布局和關鍵生産設施發生了重大變化，還要按規定報省藥監局審核備案。

對水系統和空氣淨化系統要按規定進行監測和運行。系統和空氣淨化系統是保證藥品生産質量的關鍵設施，也是GMP檢查的重點内容。因此，對水系統和空氣淨化系統要按企業規定的監測周期進行監測，并要保留原始檢測數據。水系統和空氣淨化系統的關鍵設施，如反滲透膜、高效過濾器發生堵塞、破損、效率下降時要及時更換（一般連續使用3-5 年需要更換一次）。水系統（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生産實際情況潔淨區的環境監測周期要根據不同檢測項目區别對待，滅菌周期要科學合理倉庫的儲存條件要符合規定。2005 版藥典對儲存條件的要求發生了變化，物料和成品要按藥典及質量标準規定的條件進行儲存。藥典規定：常溫：10-30℃，陰涼：20℃以下，冷處2-10℃

4、再驗證工作要有效開展。再驗證工作是五年期重新認證檢查的重點，一是再驗證内容不同于前驗證，不能照搬前驗證方案，再驗證主要進行的是性能驗證；二是再驗證要定期開展，水系統、空氣淨化系統、滅菌設備、模拟分裝試驗一般是一年進行一次，工藝改進、主要原輔料變更要重新進行工藝驗證；三是再驗證工作不能流于形式，再驗證的結果和數據應用于指導生産。

5、文件要及時修訂。法律、法規、規範、标準修訂時，相關文件應及時修訂；廠房、設施、工藝、 方法、參數變化時，相關文件要及時修訂；管理部門檢查提出問題，相關文件要及時修訂；企業發展、轉制、機構調整，管理變化，相關文件要及時修訂。文件執行要保持連續性，過期的文件要及時收回對生産過程出現的偏差要進行調查、分析。偏差包括：生産過程的異常情況、半成品質量不合格、環境條件發生波動、設備出現故障、物料平衡超出限度、檢驗結果不符合要求質量管理部門要充分履行職責，要嚴把質量關。

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