來源：【中國科學院】

腫瘤細胞從原位播散到遠端器官涉及多個生物學過程。目前，針對腫瘤轉移尚無十分有效的預防和治療方法。血管内皮細胞是被覆于血管内壁的單層細胞，在腫瘤血行轉移過程中扮演重要角色。當受到LPS和TNFα等炎症因子刺激時，血管内皮細胞上調表達多個粘附分子，如E-selectin、VCAM-1和ICAM-1，能與腫瘤細胞上相應的配體結合，發生粘附，從而将血流中的循環腫瘤細胞(CTC)捕獲，促進腫瘤細胞在遠端器官定植從而發生轉移。手術切除是大多數原發性實體瘤的常見治療手段，然而，手術卻也存在增加腫瘤轉移的風險：手術創傷造成開放性傷口增加腫瘤細胞在血流中的擴散；手術創傷引發的系統性炎症增加血管内皮細胞對CTC的黏附，增加腫瘤細胞在遠端器官定植。

中國科學院昆明動物研究所研究員陳策實團隊等發現，小鼠原位瘤切除手術導緻血清中炎症因子（LPS和TNFα）上升，在多種小鼠腫瘤轉移模型中，血管内皮細胞缺失HECTD3泛素連接酶可顯著降低乳腺癌和黑色素瘤腫瘤轉移發生的概率。在小鼠原代内皮細胞和人原代臍靜脈内皮細胞中敲除或者敲低HECTD3能顯著下調炎症因子對粘附分子VCAM-1、ICAM-1和E-selectin的誘導表達，并抑制内皮細胞對腫瘤細胞的粘附作用。機制研究表明，HECTD3通過促進IKKα K296位點上K27-和K63-鍊的多聚泛素化修飾，提高IKKα的蛋白穩定性和激酶活性，增加其下遊靶蛋白Histone H3的磷酸化，促進NF-κB信号通路下遊靶基因（包括粘附分子和炎症因子）轉錄。使用IKKα激酶抑制劑可顯著抑制LPS誘導的腫瘤肺轉移。研究揭示了HECTD3-IKKα軸在腫瘤血行轉移中的促進作用，HECTD3是首個被鑒定到的介導IKKα泛素化的E3泛素連接酶，而且這種泛素化修飾對底物蛋白的影響和傳統的促進底物蛋白降解功能完全相反。該研究跳開腫瘤本身，從腫瘤細胞轉移至遠端靶器官的角度入手，首次揭示HECTD3在血管内皮細胞中促腫瘤轉移中的分子機制，确定其作為癌症轉移靶點的生物學功能。篩選針對HECTD3的特異性小分子抑制劑，可能成為一種不針對腫瘤細胞本身的防治腫瘤轉移的新策略。

相關研究成果以Targeting HECTD3-IKKα axis inhibits inflammation-related metastasis為題近日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。該工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中國博士後基金等項目的支持。

論文鍊接

靶向HECTD3-IKKα信号軸抑制炎性相關的腫瘤轉移

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