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結締組織病（CTD）患者通常表現出肺部受累，如類風濕關節炎（RA）、混合性結締組織病（MCTD）、幹燥綜合征（SS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化（SSc）和炎性肌炎（IM）。CTD中較嚴重的肺部受累形式之一是間質性肺病（ILD）。并且在幾乎所有CTD患者中，ILD與顯著的發病率和死亡率相關。這凸顯了該患者群體對有效治療策略的迫切需求。

在此背景下，美國科羅拉多大學丹佛分校學者Wilson等總結CTD-ILD的治療時機，并着重介紹了各種CTD-ILD的治療進展。該綜述近日發布于期刊Curr Opin Pharmacol.（影響因子5.547）。

治療時機/指征

臨床中，決定是否啟用ILD特異性治療應考慮疾病嚴重程度、有效治療的可用性和患者的偏好。許多CTD-ILD患者在出現呼吸道症狀後才被确診，進而開展進一步的評估，但有部分患者會出現亞臨床CTD-ILD，即無症狀或無生理異常的影像學異常。據報道，多達60%的CTD患者有亞臨床ILD征象，具體取決于CTD類型。

對此學者建議，至少在确診CTD的前兩年，每3個月監測一次肺一氧化碳彌散量（DLCO），每6個月監測一次HRCT。治療限于出現嚴重疾病的患者，通常定義為放射學異常，或表現出疾病進展（如放射學、生理學或症狀随時間進展惡化）。

此外，肺部受累的具體模式可以幫助預測患者的治療應答。炎症程度較高的ILD（包括機化性肺炎和細胞型非特異性間質性肺炎）通常對免疫抑制治療應答更好，而纖維化型非特異性間質性肺炎和普通型間質性肺炎可能對抗纖維化藥物應答更好。

疾病特異性治療進展

RA-ILD

ILD是RA中最常見的關節外表現之一，可見于20%-30%的患者，導緻多達10%的RA患者死亡。RA患者中ILD的發生與年齡、男性、吸煙史和自身抗體水平較高等因素有關。RA-ILD患者選用生物制劑時，應考慮對關節病變和ILD兼具治療作用的藥物，如利妥昔單抗、阿巴西普或托珠單抗等非TNF抑制劑。

目前正在研究抗纖維化藥物用于治療RA-ILD。最近完成的TRAIL1（NCT02808871）的2期試驗将約270名RA-ILD患者随機分為吡非尼酮組或安慰劑組，主要結果是52周無進展生存率。2021美國風濕病學會年會上公布的初步結果稱，雖然該研究未達到主要終點，但确實發現吡非尼酮減緩了RA-ILD患者的肺功能下降速度（FVC：-66mL vs.-146mL，p=0.0082）。

SSc-ILD

ILD在SSc中相對常見，通常發生在疾病早期，因此監測患者呼吸系統症狀或放射學和生理學進展至關重要。根據此前的兩項随機對照試驗，SSc-ILD的特異性治療主要使用環磷酰胺（CYC）和嗎替麥考酚酯（MMF）。

最近的臨床試驗集中于CYC和MMF之外的藥物，即生物制劑和抗纖維化藥物。如2021年FDA批準托珠單抗用于治療SSc-ILD。抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮最初被批準用于特發性肺纖維化（IPF），最近的研究還證明對它們對各種CTD-ILD有效，最終尼達尼布也被FDA批準用于治療SSc-ILD。

IM-ILD

高達80%的IM患者出現ILD，考慮到IM-ILD的主要為機化性肺炎或非特異性間質性肺炎，一線治療多為糖皮質激素聯用類固醇保留劑。各種類固醇保留劑的臨床療效未作對比，因此臨床選用主要取決于總體嚴重程度和是否存在其他臨床表現，如皮膚、肌肉或關節受累。

總體而言，與其他CTD-ILD相比，IM-ILD的預後通常較好。但值得注意的是抗MDA-5相關ILD，相當一部分患者會發展為快速進行性呼吸衰竭，并且多種形式的免疫抑制治療療效不佳，6個月内的死亡率超過50%。鈣調磷酸酶抑制劑、環磷酰胺和糖皮質激素的聯合治療通常是首選的初始治療。

治療和監測的持續時間

CTD-ILD的治療持續時間尚未确定，但至少應持續6-12個月。通常持續時間會更長，具體取決于臨床應答。需要對接受治療的患者進行随訪，以監測藥物耐受性和療效。學者建議每3-6個月監測一次症狀、生理和氣體交換，并每6-12個月行HRCT檢查。

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綜上所述，在各種CTD中啟用ILD特異性治療的決定是複雜的，通常隻适用于有呼吸道症狀、肺生理受損或進行性疾病的患者。使用的具體藥物在很大程度上取決于CTD類型，可包括免疫抑制劑、抗纖維化藥物或聯合治療。

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參考文獻：Wilson TM, Solomon JJ, Demoruelle MK. Treatment approach to connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. Curr Opin Pharmacol. 2022 Jun 1;65:102245. doi: 10.1016/j.coph.2022.102245. Epub ahead of print. PMID: 35662004.

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