白血病是兒童最常見的血液惡性腫瘤之一，高峰發病年齡為2~5歲¹。根據國家衛健委的數據顯示，随着診療的規範和醫療水平的提高，兒童急性淋巴白血病（ALL）如今已成為80%以上可治愈的疾病。

然而，仍有部分難治複發白血病患兒預後不良，且55%的緻病性基因突變與疾病發展相關²。對此，學術專家們也積極深入探索兒童白血病發病機制、診療新技術和新靶點，以進一步提高兒童白血病的治愈率。基于此，小編梳理了近期兒童白血病領域研究新進展，以飨讀者。

發病機制相關研究成果

rs3824662遺傳變異與兒童Ph-like ALL發病風險高度相關

目前，已有越來越多證據表明，相較于成人ALL，兒童ALL發病有顯著的遺傳易感性。通過全基因組關聯研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS），至今已發現15個與兒童ALL發病相關的遺傳變異位點，分别位于GATA3、ARID5B、IKZF1、CEBPE、PIP4K2A-BMI1、CDKN2A/2B、LHPP、ELK3、BAK1、IGF2BP1、USP7、IKZF3、ERG、TP63和SP4，它們不同程度地增加了兒童ALL的發病風險。

一項發表于Nature Genetics的研究，通過對ALL胚系樣本進行深度靶向測序發現，位于GATA3基因的rs3824662遺傳變異與兒童費城染色體樣急性淋巴細胞白血病（Ph-like ALL）發病風險高度相關³。

圖2：rs3824662與Ph-like ALL易感性相關，風險等位基因A賦予增強子活性和開放染色質狀态相關。A）深度靶向測序揭示GATA3基因座與Ph-like ALL發病易感性；B）Roadmap Epigenomics Project分析顯示rs3824662位于B淋巴細胞的潛在增強子區域；C）在正常B淋巴細胞GM12878中驗證rs3824662風險等位基因獲得增強子活性；D-F）通過正常B淋巴細胞系和B-ALL病人的正常B淋巴細胞的表觀遺傳研究顯示：rs3824662風險等位基因A所在區域為開放染色質狀态。

我們知道，Ph-like ALL是一組與費城染色體陽性ALL具有相似表達譜特征的ALL亞型，預後不良。這項研究對5008名B細胞ALL兒童（包括985名Ph-like ALL）的GATA3基因座進行了深度靶向測序并進行易感性分析，結果顯示，轉錄因子介導的表觀基因組重編程可以影響緻癌基因的活性，并可能是遺傳變異影響癌症發生風險的一個重要機制³。

這一研究結論系統地研究了兒童ALL發病機制方面的遺傳易感性，豐富了臨床對ALL預防的認識，讓風險人群的甄别和早期的預防更加精準。

新靶點探索相關研究結果

多種亞型AML的細胞生長依賴于UBE2N基因

急性髓系白血病 （AML） 是最常見的白血病類型之一。雖然和成人相比，兒童患者的整體生存率顯著更高，5年生存率能達到65%以上，但目前高危的兒童AML治療依然是臨床上面臨的重大挑戰⁴。

美國辛辛那提兒童醫院的 Daniel T. Starczynowski 教授團隊在 Science Translational Medicine 上發表題研究⁴，研究人員首先通過分析基因表達數據發現，無論是初治患者，還是複發患者，急性髓系白血病細胞中普遍存在異常的先天免疫信号活性。同時，在先天免疫信号通路的衆多基因中，研究人員發現數據庫中絕大多數急性髓系白血病細胞系生長都依賴UBE2N基因，因此研究人員決定将UBE2N作為後續的重點研究對象。

圖3：多種細胞、動物模型證實，UBE2NB基因表達對于急性髓系白血病細胞生存至關重要

通過研究發現，AML幹細胞具有異常的先天免疫信号活性，而泛素化連接酶UBE2N是維持這種信号的關鍵分子，多種亞型的AML細胞生長都依賴這個基因。

更重要的是，篩選出的UBE2N抑制劑能顯著降低酶的活性，并且控制癌細胞的生長。這項研究揭示了調控AML的一個重要信号通路，并為這類疾病的治療提供了全新的靶點和思路。

ELP獨特細胞特征可能是導緻此種基因突變難以治療、預後差的原因

據報道，在嬰兒B-ALL中，70%~80%的患兒攜帶KMT2A基因的重排⁵，且預後明顯不佳。

對此，來自英國的三個團隊分析了傳統轉錄組和單細胞轉錄組⁵，發現攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B-ALL，有大量細胞在基因表達層面類似胚胎期的早期前體淋巴細胞（ELP），可能是導緻此種基因突變難以治療、預後差的原因，并提出了潛在的治療靶點。

圖4：聖裘德兒童醫院和TARGET項目的1600餘例兒童急淋及急非淋的細胞特征

研究人員在試驗中分析了聖裘德兒童醫院和TARGET項目中一共1600餘個樣本的傳統轉錄組數據。這些樣本涵蓋了兒童急淋和急非淋的一共28種亞型。通過将每個疾病樣本和健康骨髓樣本對比并進行去卷積分析，得到每個樣本最突出的細胞類型特征。

随後，他們發現，攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋患兒，初診樣本、複發樣本和對治療無應答的樣本，有最多類似ELP的細胞。對治療應答良好的樣本中，幾乎沒有類似ELP的細胞。這表明ELP可能是導緻此種基因突變難以治療、預後差的原因。

這項研究是高危嬰兒白血病的重要進展，并為今後改善這一難治型癌症提供了啟示。

兒童B-ALL MRD本質及耐藥機制揭示

化療後持續存在的微小殘留病（MRD）是血液系統惡性腫瘤和實體癌治療監測和預後評價的重要标志物，對此，中國醫學科學院血液病醫院團隊發起了相關研究，旨在進一步揭示兒童B-ALL MRD本質。

研究者首先利用健康兒童供者來源的骨髓單個核細胞繪制了兒童B細胞發育的參考單細胞圖譜，并在CCCG-ALL-2015研究隊列篩選了4例B-ALL患兒骨髓樣本，生成了 161,986 個單細胞轉錄組，結合單細胞轉錄組測序技（scRNA-seq）和單細胞BCR測序技術（scBCR-seq），分析B-ALL細胞在診斷、殘留和複發時的動态變化。

結果顯示，低氧信号通路異常激活是兒童B-ALL MRD細胞的重要特征，且低氧信号通路可能是兒童複發難治B-ALL治療的潛在治療靶點⁶。

這項研究結果揭示了MRD的特征，為B-ALL患兒的治療提供了一個新的思路，為提升患兒預後帶來希望。

綜上，随着試驗研究的深入，兒童白血病的治療取得了長足進步，同時，血液領域專家、學者們為進一步提升兒童白血病的預後和治愈率仍在不斷努力探索中，期待能為白血病患兒帶來更好預後。

參考文獻：

[1] 兒童白血病的危險因素，杜振蘭，2021，19（24），2509.

[2] Kim E. Nichols et.Genomes for Kids: The Scope of Pathogenic Mutations in Pediatric Cancer Revealed by Comprehensive DNA and RNA Sequencing .2021.Jun.

[3] Jun J.Yang et. Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation.2022.Mar.22.

[4] Daniel T. Starczynowski et.Blocking UBE2N abrogates oncogenic immune signaling in acute myeloid leukemia.2022.Mar.

[5] Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia，2022.Mar.14.

[6] Tao Cheng et.Elucidating Minimal Residual Disease of Paediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia by Single-cell Analysis，2022.Fab.10.

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