垂體瘤一定要手術嗎？吃藥行不行？

————來了解一下高泌乳素血症吧！

在神經内科門診，遇到過神經外科轉過來的垂體泌乳素瘤不需要手術的吧？遇到過從婦産科轉過來的高泌乳素血症患者吧？遇到過吃精神類藥物誘發了泌乳素增高的患者吧？遇到過......吧？怎麼診斷？怎麼治療？

Hello, Spring.

定義

高泌乳素血症：各種原因引起的外周血PRL水平持續增高的狀态稱為高PRL血症。正常育齡期婦女血清PRL 水平一般低于30 ng/ml（即1.36 nmol/L）

泌乳素也叫催乳素（prolactin，PRL）

病因

高PRL血症是1種臨床病理生理狀态，而不是1 種疾病。高 PRL 血症可由多種生理、藥理、病理情況引起。

1、生理性：妊娠、哺乳、應激狀态如情緒緊張、寒冷、麻醉、手術、低血糖、性生活、運動時PRL分泌有即時短暫性升高。乳房及胸壁刺激通過神經反射使PRL分泌增加。

2、藥理性：

來源：女性高催乳素血症診治共識2016

3、病理性：

1）下丘腦或鄰近部位疾病

2）垂體疾病：垂體腺瘤、空泡蝶鞍、炎症、肉芽腫、放射損害等

3）原發性甲狀腺功能低減：40%

4）慢性腎功能不全：70-90%

5）肝硬化、肝性腦病：5%～13%

6）異位PRL分泌：見于支氣管癌、腎癌、卵巢畸胎瘤等。

7）胸壁疾病或乳腺慢性刺激：如創傷、帶狀疱疹、神經炎、乳腺手術、長期乳頭刺激等。

8）多發性内分泌瘤病Ⅰ型

9）多囊卵巢綜合征（PCOS）：患者中6%～20%可出現溢乳及輕度高PRL血症。10）子宮内膜異位症：患者中21%～36%血PRL水平輕度升高

4、特發性：

臨床表現

1. 高泌乳素血症的症狀：性腺功能減退，月經紊亂及不孕，異常泌乳，體重增加

2. 腫瘤壓迫症狀：多見于垂體催乳素大腺瘤。 最常見的局部壓迫症狀是頭痛、視野缺損（最常見為雙颞側偏盲）。 若腫瘤向兩側生長，可包繞海綿窦，影響第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經及第Ⅴ對腦神經 眼支功能，引起眼睑下垂、瞳孔對光反射消失、複視、 眼球運動障礙、面部疼痛等。 若腫瘤破壞蝶窦或篩窦骨質還可出現腦脊液漏。 大腺瘤壓迫正常垂體組織還可引起其他垂體前葉功能受損表現，如甲狀腺 功能減退或腎上腺皮質功能減退等。

3、多激素混合腺瘤或多發内分泌腺瘤病症狀：催乳素混合腺瘤可伴有其他垂體前葉激素分泌過多表現，如生長激素、TSH，ACTH等

4.垂體卒中：垂體催乳素腺瘤可能發生垂體卒 中，一般發生于大腺瘤。

診斷

常規測定血 6 項生殖激素水平。

1、若血 PRL<100 ng/ml（即4.55 nmol/L），應先排除諸多生理性或藥理性因素、甲狀腺及肝腎病變等引起的。

2、如血PRL水平在31～100 ng/ml（即1.41～4.55 nmol/L）伴有症狀，各種檢查均未找到原因，可歸為“特發性高PRL血症”。

3、對疑診垂體催乳素腺瘤的患者，靜脈取血測催乳素的要求是：正常進食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質和脂肪類食物）， 于上午10:30～11:00 休息半小時後靜脈穿刺取血。 如果血清催乳素 ＞100～200 μｇ／Ｌ，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血症，則支持催乳素腺瘤的診斷。通常血PRL水平高低與PRL瘤體積大小相平行。

4、鞍區影像學檢查：鞍區 ＭＲＩ 增強影像有助于 垂體腺瘤的發現，動态增強成像有助于垂體微腺瘤的發現。

來源：女性高催乳素血症診治共識2016

治療

1、生理性高 PRL 血症僅需消除該因素後複查。

2、藥理性高PRL血症需請相關學科會診，權衡利弊後決定更換不升高血PRL 水平的同類藥或停藥 3 d 後複查血 PRL 水平，一般不需多巴胺激動劑治療。

3、下丘腦垂體的其他疾病引起高PRL血症者轉相關學科處理。

4、空泡蝶鞍症無特殊處理。血PRL<100 ng/ml（即 4.55 nmol/L）、泌乳量少、有規律排卵月經，無生育要求，可定期随診觀察。

5、正常人群中10%有微腺瘤，PRL 微腺瘤随診>10 年隻有 7%增大，如無症狀也可随診觀察

6、垂體PRL瘤和特發性高PRL血症的治療：高PRL血症、垂體PRL腺瘤（無論微腺瘤或大腺瘤），都可首選多巴胺受體激動劑治療。

7、對不同大小的垂體催乳素腺瘤，其治療的目的是不一樣的。 對催乳素微腺瘤患者，治療的目的是控制PRL 水平，保留性腺功能和性功能，控制腫瘤體積不是治療目的，不想生育的患者可以不服用DA治療；對催乳素大或者巨大腺瘤患者，除了控制 PRl水平、保留垂體功能之外，還要控制和縮小腫瘤體積，改善臨床症狀，防止複發。除 了急性腫瘤卒中誘發視力急劇下降需要急診手術減 壓之外，ＤＡ 仍然是絕大多數催乳素大或巨大腺瘤患者的首選治療

垂體PRL瘤和特發性高PRL血症的治療

特發性高PRL血症、垂體PRL腺瘤（無論微腺瘤或大腺瘤），都可首選多巴胺受體激動劑治療。藥物能使絕大多數病人PRL水平正常和腫瘤體積顯著縮小，而且藥物治療适用于各種大小的腫瘤。

微腺瘤(直徑<1 cm)、大腺瘤(直徑1～3 cm)和巨大腺瘤(直徑>3 cm)

來源：女性高催乳素血症診治共識2016

來源：中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）

藥物治療适應症

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藥物治療的适應證包括：不孕不育，腫瘤引起神經系統症狀（尤其是視力缺失），煩人的泌乳，長期的性腺功能低下，青春期發育改變，預防婦女由于性腺功能低下引起的骨質疏松。 輕度的高催乳素血症，月經規則，想懷孕的婦女需要治療。

藥物選擇

多巴胺受體激動劑：常用有溴隐亭、α二氫麥角隐亭(dihydroergocryptine)

、卡麥角林（cabergoline）。α二氫麥角隐亭和卡麥角林無妊娠期使用的資料，假如患者有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性，可能是更好的選擇。

1、溴隐亭：是第 1 個臨床應用的多巴胺 D1、 D2受體激動劑，可抑制垂體PRL 分泌和PRL 瘤細胞增殖從而縮小瘤體。縮小所需時間長短不一，與血PRL水平下降情況也不平行。溴隐亭的療效與個體敏感性有關，不一定與劑量正相關。不良反應主要是胃腸道反應（惡心、嘔吐、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），多數在短期内消失。由于溴隐亭已經證實其安全有效，且價格相對便宜，在我國大部分醫療部 門可以提供，因此溴隐亭為我國推薦治療催乳素腺瘤的首選藥物。

為減輕不良反應一般從小劑量開始，初始劑量為 0.625-1.25 mg/d（每片2.5mg），餐中服用，建議晚上睡前跟點心口服；根據患者反應，每 3～7 天增加 1.25 mg/d，直至常用有效劑量 5.0～7.5 mg/d（2-3片/日），一般不需大于此量。如加量出現不耐受可減量維持。7.5 mg/d為有效治療劑量，如果腫瘤體積和PRL控制不理想，則 可以逐步加量至15 mg/d。持續服藥1個月後複查血PRL水平，以指導劑量的調整。10%～18%的患者對溴隐亭不敏感或不耐受，可更換其他藥物或手術治療。

2、二氫麥角隐亭：是高選擇性多巴胺D2受體激動劑及α腎上腺素能拮抗劑。初始治療患者從5 mg(1/4片)每天2次開始，餐中服用，1～2周後加量，并根據患者血PRL水平變化，逐步調整至最佳劑量維持，一般為20～40 mg/d。療效與溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，無體位性低血壓出現。長期耐受性高。

3、卡麥角林：是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，是溴隐亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應相對減少，且作用時間更長。對溴隐亭抵抗（指每天使用 15 mg 溴隐亭效果不滿意）或不耐受溴隐亭治療的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受體激動劑仍有50%以上有效。卡麥角林與其他多巴胺受體激動劑的差别在于半衰期非常長，為65 h，隻需每周給藥1～2次，常用劑量為0.5~2.0 mg（1～ 4片）。作用時間的延長是由于從垂體組織中的清除緩慢，與垂體多巴胺受體的親和力高，廣泛的腸

肝再循環。口服後，3 h内就可以檢測到PRL水平降低，然後逐漸下降，在48～120 h之間效應達到平台期；堅持每周給藥，PRL水平持續下降。副作用少，很少出現惡心、嘔吐等，患者順應性較溴隐亭好。

藥物治療時的随診

在多巴胺受體激動劑治療的長期用藥過程中随診十分重要，應包括：

1、治療1個月起定期測定血PRL及雌二醇水平，觀察PRL下降及卵泡發育改善的進度，指導劑量調整。

2、每1～2年重複鞍區MRI檢查，大腺瘤患者每3個月檢查1次。如多巴胺受體激動劑治療後血PRL水平不降反升、出現新症狀也應行MRI檢查。PRL大腺瘤在多巴胺受體激動劑治療後血PRL水平正常而瘤體不縮小，應重新核對診斷，是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤、是否需改用其他治療。

3、有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時可每周複查2次視野。如療效滿意常在2周内顯效。如無改善或不滿意應在治療後1~3周内複查MRI，決定是否需手術治療減壓。

4、其他：其他垂體激素測定、骨密度等。

藥物減量及維持

PRL微腺瘤患者在藥物治療過程中若血PRL水平已正常、症狀好轉或消失，可考慮開始将藥物減量。大腺瘤患者應先複查MRI，确認瘤體已明顯縮小、PRL水平正常後才可開始減量。

減量應緩慢分次進行，通常每 1～2 個月減少溴隐亭1.25 mg/d，同時複查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg，長期使用。長期維持治療期間，一旦再出現月經紊亂或PRL水平升高，應查找原因，必要時複查MRI決定是否再加量。

藥物能治愈嗎？能停藥嗎？

多巴胺受體激動劑治療能否治愈？停藥時機如何決定？

溴隐亭隻抑制PRL瘤細胞增殖，短期用藥停藥後腺瘤會再生長導緻複發。絕經有利于停藥後血PRL水平保持正常。

推薦停藥時機為小劑量溴隐亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達2年以後。停藥初期每月複查血 PRL 水平，3 個月後可每半年查1次，或者前1年每3個月複查1次血PRL 水平、以後每年查 1 次；如 PRL 水平升高，同時複查 MRI；若又升高仍需長期以最小有效劑量維持。

手術适應症

1、垂體微腺瘤藥物治療3-6月無效或效果欠佳；

2、藥物治療反應大，不耐受；

3、巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓者；

4、藥物治療 3～12 個月血 PRL 水平正常但瘤體無改變，疑為無功能瘤者；

5、侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；

6、帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長期服用藥物者；

7、複發性垂體腺瘤。

8、 藥物治療或其他原因引緻垂體瘤卒中，表現劇烈頭痛和急劇視力減退者

9、垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無法縮小腫瘤體積

10、經驗豐富的術者認為有較高手術全切除預期，且充分考慮到患者

手術的意願

妊娠期怎麼服藥

因資料尚少不推薦整個妊娠期服用溴隐亭，除非是未經治療的大腺瘤伴有視交叉壓迫症狀的患者服用溴隐亭後妊娠才考慮整個妊娠期使用溴隐亭。但若發現孕婦有孕期服用溴隐亭的曆史，也不推薦終止妊娠。

PRL微腺瘤或鞍内大腺瘤的患者溴隐亭治療後妊娠者，停藥後的最初6～10周血PRL 水平升高，此後的血PRL水平并不能準确反映腫瘤生長情況，因此，不推薦孕期測定血PRL水平，也不必常規檢查MRI

如出現頭痛、視力障礙等表現，應檢查視野、MRI平掃（不用增強）以确定病變範圍。可再用溴隐亭治療以縮小增大的瘤體，若控制不滿意或視野缺損嚴重，可急症手術減壓，但不必終止妊娠。

來源：女性高催乳素血症診治共識2016；中國垂體腺瘤外科治療專家共識2015；中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）

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