本文來源：中華麻醉學雜志, 2022,42(4) : 508-512.

右美托咪定是一種高選擇性α₂腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、催眠、鎮痛、抗交感等作用，廣泛用于臨床麻醉和監護室鎮靜。由于右美托咪定具有誘導近似生理睡眠，呼吸抑制小，神經保護作用強等特點，加上近年來麻醉治療學和睡眠醫學的發展，右美托咪定被越來越多地應用于睡眠障礙的診斷和治療。本綜述就右美托咪定用于睡眠障礙診療的研究進展進行闡述。

一、睡眠與睡眠障礙

睡眠是生命所必需的生理條件，睡眠不足及睡眠質量下降可以增加多種疾病的發病風險，心血管事件、心功能不全、消化系統障礙、炎症與免疫、代謝障礙、神經系統障礙等。根據腦電圖、眼電圖和下颏肌電圖的特征，睡眠可以分為3個階段：覺醒，快動眼(rapid eye movement，REM)睡眠和非REM(non-REM，NREM)睡眠。NREM睡眠又分為N1、N2和N3三個階段，睡眠深度依次加深。

睡眠障礙是指睡眠-覺醒過程中出現的一系列功能障礙，臨床表現複雜多樣。根據美國睡眠醫學學會發布的《國際睡眠障礙分類(第3版)》，睡眠障礙分為以下7類：失眠症、睡眠相關呼吸障礙、中樞性過度嗜睡障礙、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、異态睡眠、睡眠相關運動障礙和其他睡眠障礙。

二、右美托咪定的

鎮靜與喚醒機制

以往認為，右美托咪定的鎮靜機制是由于其作用于藍斑核去甲腎上腺素能神經元突觸前膜上的α₂腎上腺素能受體，通過G蛋白偶聯受體機制，減少興奮性神經遞質去甲腎上腺素的釋放。但最近的研究似乎并不支持這一觀點。Hu等研究表明，在無法合成去甲腎上腺素的小鼠中，右美托咪定仍能誘導意識消失。Zhang等通過選擇性敲除小鼠藍斑核中的α₂腎上腺素能受體後發現，低劑量右美托咪定(<100 μg/kg)依然具有誘導鎮靜的能力，但在高劑量下(>400 μg/kg)無法誘導意識消失。這個結果令人意外，表明右美托咪定的鎮靜和意識消失作用是由不同的神經環路所産生，并且低劑量右美托咪定誘導的鎮靜作用不依賴于藍斑核的α₂腎上腺素能受體。Lu等研究表明，在小鼠垂體GH3細胞中添加亨育賓(選擇性α₂腎上腺素能受體拮抗劑)并不能減弱右美托咪定對超極化陽離子電流的抑制作用，提示右美托咪定可能通過對離子電流的直接阻斷來降低神經細胞膜的興奮性。有研究顯示，通過側腦室注射食欲素A及其特異型受體拮抗劑能影響右美托咪定的鎮靜效應及其伴随的腦電變化，表明食欲素A能神經系統在右美托咪定的鎮靜作用中扮演了重要的角色。右美托咪定的鎮靜機制目前尚存在争議，需要進一步研究證實。

右美托咪定用于鎮靜時，在使意識消失的同時可以保持喚醒，這是與其他鎮靜藥相比最大的不同。Guldenmund等通過對志願者進行大腦靜息狀态功能磁共振成像後發現，在右美托咪定誘導的對呼喚無反應期間，丘腦與内側前額葉/前扣帶皮層和中橋腦區的功能連接減少最少，而在丙泊酚誘導的無反應期間減少最多，自然N3睡眠的減少介于兩者之間。這些功能鍊接的保留可以解釋右美托咪定鎮靜時對外部刺激的定向反應的快速恢複。腹側被蓋區是上行覺醒系統的重要組成部分，直接電刺激該區域或激活該區域的多巴胺能神經元可以誘導全麻後的蘇醒。Qiu等研究表明，腹腔注射右美托咪定可激活小鼠腹側被蓋區的多巴胺能神經元，并增加相關前腦投射區的多巴胺濃度，從而促進鎮靜後的快速覺醒。

三、右美托咪定

在睡眠障礙中的應用

1．慢性失眠症

失眠症是以頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難并導緻睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，症狀超過3個月以上則為失眠症。失眠症可以單獨存在，也可以和其他精神心理障礙共病。Akeju等研究表明，相比于口服唑吡坦，單次注射右美托咪定可以誘導近似生理的N3和REM睡眠，而且不影響次日白天的運動和認知功能，證明通過藥物誘導仿生N3睡眠是可行的，并提出α_2A腎上腺素能受體激動劑可能成為一類具有保留神經認知功能的睡眠增強藥物。研究表明，通過連續幾個夜晚注射右美托咪定可增加慢性失眠症患者的睡眠時間、改善睡眠質量和情緒，且安全性較好，但都存在樣本量較小，随訪時間較短，缺乏量效關系研究等不足。An等對15例慢性失眠症患者采用患者自控睡眠的方法，讓患者夜晚按需使用右美托咪定進行治療，并在治療結束後6個月進行随訪後發現，12例患者治療後即刻出現睡眠質量改善，其中7例患者在随訪中睡眠質量持續改善，沒有發生嚴重不良事件，初步探索了右美托咪定治療慢性失眠症的遠期療效。

右美托咪定是治療慢性失眠症的潛在方法，目前的研究尚處在初步探索階段，需要進一步大樣本的随機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)證明其有效性。

2．阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnoea syndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，表現為在睡眠期間反複出現間歇性的上呼吸道塌陷，導緻呼吸氣流中斷或減少，進而引起低氧血症。

多導睡眠圖(polysomnography，PSG)是診斷OSAHS的金标準，但由于要求高，耗時長，限制了其在臨床的應用，因此，有必要優化OSAHS的診斷策略。通過咪達唑侖或丙泊酚誘導睡眠進行短時間的PSG雖然可以提高OSAHS的診斷效率，但存在抑制RME睡眠、限制自由體位改變、降低夜間最低血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO₂)等不足。顼晉昆等通過對47例OSAHS患者自然睡眠和右美托咪定誘導睡眠的PSG進行對比後發現，右美托咪定誘導睡眠的N2期比例與自然睡眠無明顯差異，但隻有1例出現N3期睡眠，沒有誘導出REM期睡眠，并且會增加呼吸暫停次數。該研究平均隻誘導了(20.29±11.64) min的睡眠時間，而REM睡眠則多發生在睡眠起始後90~120 min，這可能是沒有誘導出RME睡眠的原因。呼吸暫停加重的原因則可能是患者在自然睡眠時佩戴PSG的不适會影響睡眠，以至于低估了自然睡眠的風險。Wu等則用右美托咪定對OSAHS患者誘導了至少90 min的睡眠，結果有55.3%的患者被誘導出了REM睡眠，并且沒有限制自由改變體位，沒有增加呼吸暫停的嚴重程度；右美托咪定誘導睡眠檢測OSAHS的靈敏度和特異度分别為92%和79%，檢測時間約2 h。由于90 min的睡眠時間沒有重現每個人的完整睡眠周期，無法完全識别出REM期間發生的呼吸暫停事件，可能會導緻假陰性結果，未來可能需要誘導更長的睡眠時間确定右美托咪定是否是适合篩查OSAHS的工具。

OSAHS患者在清醒和睡眠狀态之間，不同睡眠階段之間，氣道結構都會發生顯著變化，加上手術種類較多，因此，在手術前動态評估上呼吸道的阻塞情況就顯得非常重要。藥物誘導睡眠内鏡(drug-induced sleep endoscopy，DISE)是指使用麻醉藥物使患者達到近似生理睡眠狀态，從而有效地對上呼吸道的阻塞進行動态評估的一種檢查技術，可以為後續手術治療方案提供重要參考。在手術前進行DISE可降低多個層面的切除率，并提高手術的成功率。據Cho等報道，相比于丙泊酚，右美托咪定用于DISE時較少地引起呼吸抑制和低SpO₂，具有更好的安全性，但可能存在鎮靜不足。Chang等認為右美托咪能使心肺功能更穩定，但丙泊酚能産生更大程度阻塞的趨勢可能使其能夠更準确地評估氣道情況。一份Meta分析在回顧了近年幾篇RCT的研究後認為，與丙泊酚相比，右美托咪定對接受DISE檢查的OSAHS患者的肺功能抑制較小，操作者的滿意度更高。考慮到DISE期間鎮靜不足或過度都可能錯估上氣道塌陷程度，也有學者建議在鎮靜期間進行麻醉深度監測。

3．圍術期睡眠障礙

睡眠障礙在手術患者中很普遍，8.8%~79.1%的患者在術前患有睡眠障礙，而術後因為晝夜節律紊亂、疼痛和阿片類藥物的使用又會引發或加重睡眠障礙，部分患者術後睡眠障礙可能會持續1年以上。圍術期睡眠障礙會延長手術患者的恢複時間，增加術後并發症發生率和死亡率。

研究表明，手術期間輸注右美托咪定可改善術後睡眠質量并減少嚴重睡眠障礙的發生。一項真實世界的隊列研究表明，對于非心髒大手術患者，術中使用右美托咪定可顯着降低手術當天嚴重睡眠障礙的發生率，對婦産科和泌尿科手術患者的影響最為明顯；其中，小劑量右美托咪定(0.2~0.4 μg·kg^-1·h^-1)對于預防術後睡眠障礙最有效。Huang等在回顧了22項臨床研究後認為，右美托咪定在改善患者術後睡眠質量方面具有優勢，右美托咪定為程序性鎮靜提供了可靠的選擇。

右美托咪定的給藥時間和給藥方式與術後睡眠質量的改善也有關系。Song等研究表明，相比于夜晚，白天輸注右美托咪定對術後睡眠質量有更好的改善。在接受全膝關節置換術的患者中，在局麻藥中加入右美托咪定進行神經阻滞對術後睡眠質量的改善比靜脈使用右美托咪定更明顯，其原因可能與良好的術後鎮痛有關。而将右美托咪定浸泡過的鼻腔填充物用于雙側鼻内鏡術後患者也可以改善術後疼痛和睡眠質量。

目前國内外研究大多集中在術中或術後睡眠障礙，而術前睡眠障礙則很少被關注。衆所周知，術前應激狀态會增加圍術期并發症的發生率，而通過術前幹預睡眠障礙是否能夠減少應激進而取得臨床收益非常值得深入研究。

4．不甯腿綜合征

不甯腿綜合征(restless legs syndrom，RLS)是一種常見的睡眠相關運動障礙，主要累及腿部，患者表現為在睡眠或安靜時出現小腿難以忍受的不适感，包括酸脹、麻木、蟻爬感等，進而需要不停揉捏、拍打、活動小腿或下床活動才能緩解。由于缺少"金标準"，RLS的确診率一直不高。Ohshiea等報道了靜脈輸注0.2 μg·kg^-1·h^-1右美托咪定加重了1例患者的RLS症狀并蔓延到上肢，加大右美托咪定劑量至0.4 μg·kg^-1·h^-1後幾乎所有症狀均得到改善。方七五等對39例失眠患者進行右美托咪定誘導N3睡眠後發現，右美托咪定滴定可準确地判斷RLS，其靈敏度和特異度都為100%，且沒有發生不良事件，但由于樣本量較小，右美托咪定用于RLS診斷的可行性還需要進一步大樣本的研究。

四、右美托咪定的

成瘾和戒斷問題

随着右美托咪定臨床應用的不斷擴展，長時間、大劑量的使用情況逐漸增多，對于成瘾和戒斷問題開始引起科學家們的興趣。

目前對于右美托咪定成瘾的研究有限，并且主要集中在動物實驗。Uskur團隊在2016年的研究顯示，右美托咪定在大鼠條件性位置偏愛模型上表現出類似嗎啡的精神毒性作用，提示右美托咪定可能具有潛在的成瘾性。但Uskur團隊最新的研究表明，丙泊酚通過一氧化氮對大鼠産生運動敏化作用，而右美托咪定沒有産生任何顯著的運動敏化作用，右美托咪定似乎不具有成瘾性。此外，在自身給藥模型、藥物辨别模型和催促戒斷模型上的研究表明，右美托咪定并沒有導緻精神和軀體依賴潛能。

右美托咪定長時間使用後突然停藥會引起戒斷症狀已經在兒科重症患者中得到證實，主要表現為心動過速、高血壓和激越症狀，發生率約為35%，右美托咪定的累積劑量超過60 μg/kg是獨立危險因素，其機制可能是去甲腎上腺素反跳性增加引起血流動力學變化。右美托咪定在成人中戒斷反應的發生率在不同的研究中差異較大，約為20%~67%。Pathan等的研究納入了165例成年危重患者，在長時間接受右美托咪定鎮靜後有30.3%的患者出現了戒斷症狀，與在兒童中觀察到的發生率接近，右美托咪定的中位使用時間是52.5 h，中位劑量為0.56 μg·kg^-1·h^-1，中位累積劑量為2 225 μg。該研究還發現，與突然停藥相比，逐漸減量并不能降低戒斷反應的發生率。Salah等研究表明，高血壓病史是成年重症患者出現右美托咪定戒斷反應的獨立危險因素。

五、總結與展望

作為靜脈麻醉藥，右美托咪定在其他學科中的應用逐漸增多。最近的研究表明了右美托咪定在睡眠障礙診療中的應用價值，其結果令人鼓舞，是一個非常有臨床潛力的藥物。當然也存在很多不足，尤其是許多研究都處在初步探索階段，未來需要更多的大樣本的RCT。同時還需要探索最佳方案，包括給藥劑量、給藥方式、治療周期和間隔周期等。此外，長期使用右美托咪定的安全性還需要在未來的研究中進一步觀察。

本文作者：蔡青 李夢雅 李桂鳳 李啟芳

本文編輯：葛勝輝

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