基因突變分為生殖細胞突變和體細胞突變，生殖細胞突變是遺傳帶來的、先天性的基因突變；而體細胞突變是後天發生的突變，多由環境因素引起。肺癌中的EGFR基因，屬于癌症驅動基因，一般EGFR基因突變是體細胞突變。

那麼，有沒有可能存在EGFR基因的生殖細胞突變呢？這種情況不多見，但還是存在的。研究者發現，後天發生的體細胞EGFR基因突變，适合使用靶向藥物治療，使用PD-1抑制劑免疫治療效果不太理想。而攜帶生殖細胞EGFR基因突變的患者，卻能從PD-1抑制劑治療中獲益，我們一起看看下文的案例。

一名61歲的女性，有吸煙史，确診為低分化的非小細胞肺癌，在骨、腎上腺、肝髒發現有轉移性病竈。

通過對患者的腫瘤組織樣本進行新一代基因測序，發現患者存在比較複雜的基因突變。具體有：KRAS基因的G13D突變，AKT1基因的E17K突變，還存在EGFR基因的V843I突變，突變頻率高達49%。一般來講，不同的腫瘤驅動基因突變不太會同時出現，因為一般一個就足以驅動癌症發生，所以KRAS基因和EGFR基因是不大可能同時出現的，尤其是還沒進行治療的患者。

KRAS基因的G13D是比較常見的突變，肺癌KRAS突變裡有8.5%是G13D位點突變。但是EGFR基因的V843I突變就不太常見了。這個突變可能是導緻容易發生肺癌的易感突變，尤其是49%的突變豐度，這麼高的突變頻率提示有可能是生殖細胞突變，因為體細胞突變很少出現這麼高的突變豐度。後期對患者的白細胞進行測序也證實了EGFR基因的V843I突變屬于生殖細胞突變。

那麼，這個突變能不能從靶向藥物治療中獲益呢？暫時沒有相關報道，而且患者KRAS基因的G13D位點也沒有靶向藥物。由于患者癌細胞中PD-L1表達為50%，屬于高表達，因此，患者直接使用了PD-1抑制劑。

圖：CT檢查顯示免疫治療讓腫瘤病竈顯著縮小

如上圖所示，治療效果非常驚人。所有可見的腫瘤病竈都顯著縮小，表現為持續應答，臨床評估為部分緩解。在使用了30個月的PD-1抑制劑後，患者之前轉移竈的位置發現有進展，于是開始用培美曲塞聯合卡鉑進行二線治療。截止2022年6月，患者的總生存期達到了48個月，也就是4年時間。

本案例中患者的基因檢測信息表示，EGFR基因的V843I突變豐度達到了49%，研究者評估為生殖細胞基因突變，因為體細胞的基因突變豐度很少能達到這樣的數值。

患者腫瘤的驅動基因是KRAS基因，而不是EGFR基因，所以從PD-1抑制劑治療獲益是合乎邏輯的。至于能否在治療中間間隔穿插其他治療措施，幫助延長PD-1抑制劑的耐藥時間，還需要進一步的研究才能證實。

現在的基因測序技術不斷進步，但整體水平良莠不齊。有病友使用組織樣本檢測到的基因突變豐度可以達到88%，也就是組織樣本裡88%的都是癌細胞。還有病友使用血液樣本檢測到40%的基因突變豐度，或者同時檢測到三個驅動基因突變：EGFR、ALK和RET，這些情況的發生概率是很低的，所以這部分基因檢測報告的可信度值得考量。

對于基因檢測結果存疑的病友，可多向專業人士或癌度醫學顧問咨詢了解，重視對基因檢測報告的驗證，讓這項新興的診療技術能夠真正成為指導後期治療用藥的憑據。

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參考文獻：O. Trabelsi Grati, L. et al., Long response to Immune Checkpoint Inhibitors in metastatic NSCLC despite EGFR germline mutation. A Case Report, Lung Cancer (2022)

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