如前所述，神經退行性疾病中腦葡萄糖代謝受損引起了神經元功能障礙。尤其在AD中，腦葡萄糖攝取和代謝的進行性降低使得腦能量供應的持續性短缺，導緻腦細胞功能失調和神經毒性蛋白的積累，最終引起認知下降和神經精神症狀。一旦糖酵解和神經元功能被破壞，單純的提高外周葡萄糖濃度并不能改善腦能量不足，反而會造成胰島素抵抗的加劇。此外，在神經變性病中，并不是單一的通路引起了腦能量缺乏，改善腦能量代謝可能需要通過靶定多種不同的代謝通路和進程來實現，這是由不同疾病在能量代謝失調中的特異性表現決定的。

圖2. 腦能量供應破壞和挽救策略

1）改善線粒體功能

檢測線粒體完整性的方法通常是間接的，但研究者通過對年輕APOE ε4攜帶者進行腦組織屍檢，發現了腦組織中細胞色素c活性的降低，這提示AD症狀前期個體腦中即存在線粒體功能受損。改善線粒體功能的藥物有CP2、MitoQ、白藜蘆醇、喹唑啉酮及其衍生物等。

CP2是一種三環吡喃酮，在轉基因AD小鼠模型中，它被認為可以改善認知功能和行為症狀。CP2還可以結合并部分抑制線粒體複合物Ⅰ的黃素單核苷酸亞基，改善線粒體的生物合成，從而發揮作用。此外，體内實驗表明，CP2可以提高AMPK活性，促進神經元對氧化應激的抵抗，降低腦中Aβ和磷酸化tau的水平，改善軸突運輸并增加腦源性神經營養因子（BDNF）和突觸蛋白的水平。線粒體靶向抗氧化劑MitoQ可以減少線粒體的氧化應激，并在幾種神經退行性疾病模型中被證實可以發揮神經保護作用。白藜蘆醇既可以通過SIRT11-AMPK-PGC1α途徑促進線粒體的生物發生；又可以通過募集AMPK增強自噬，清除受損的細胞器和錯誤折疊的蛋白質，從而促進ATP的産生。喹唑啉酮及其衍生物如線粒體分裂抑制劑1（Mdivi-1）最初被描述為線粒體自噬的選擇性抑制劑，但現在體内體外實驗證實了它在AD、PD中的神經保護作用，并且其對線粒體融合和線粒體生物發生都具有改善作用。

2）改善氧化還原狀态、糖酵解和三羧酸循環

細胞氧化還原狀态通常通過NAD 與NADH比率來衡量。一般說來，任何可以提高血NAD 水平或血NAD /NADH比例的營養和代謝産物都會改善大腦的能量狀态。NAD 的前體煙酰胺核苷可減輕AD轉基因小鼠模型的認知障礙、突觸變性和神經元死亡；還可以改善PD動物模型神經元的線粒體功能，并減少與年齡有關的多巴胺能神經元損失和相關的運動功能障礙。特拉唑嗪（一種用于治療良性前列腺肥大的藥物）可以增加磷酸甘油酸酯激酶1的活性，促進有氧糖酵解和ATP的産生。臨床上服用特拉唑嗪治療其他疾病的患者患PD的風險降低，且PD患者的病程進展顯著減慢。補充丙酮酸可通過提高丙酮酸脫氫酶的活性潛在地改善大腦的能量。此外，其他幹預措施，比如補充β-羟基丁酸酯、辛酸、草酰乙酸和癸酸等以及生酮飲食或熱量限制在臨床前研究中均被證實可以增加腦中三羧酸循環的活性。

3）基于酮的策略

多項臨床試驗表明，生酮幹預可以改善AD和PD症狀。但是由于酮在體内的半衰期短，因此生酮幹預的主要挑戰是維持酮在體内的治療水平。

4）增加胰島素敏感性

腦能量穩态與外周胰島素敏感性密切相關，兩者均取決于總體能量攝入和能量利用之間的平衡。外周胰島素敏感性的兩大主要決定因素是鍛煉和精制碳水化合物的攝取。目前除了改善生活方式外，注射胰島素成為治療2型糖尿病的常用方法，但副作用是低血糖發作和胰島素抵抗惡化，這兩個副作用都會增加死亡率。

鼻内注射胰島素和胰島素增敏劑可能會減輕胰島素抵抗和葡萄糖缺乏的有害影響。經鼻給藥的胰島素直接通過嗅覺神經元進入大腦，從而可以治療中樞神經系統胰島素抵抗，同時使發生全身性低血糖的危險性降至最低。短期研究表明，鼻内給藥的胰島素可增強輕中度AD患者的認知功能。其他幹預方式，包括使用利拉魯肽、胃饑餓素、瘦素、脂聯素和澱粉纖維素等，都可以通過改善胰島素敏感性緩解神經退行性疾病的症狀和病程。

5）恢複下遊信号

和作為能量底物的作用不同，葡萄糖還有一個重要的作用是産生O型-β-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）。O-GlcNAc會經過翻譯後修飾被可逆的添加到含有絲氨酸和蘇氨酸殘基的蛋白質上，這種修飾稱為O糖基化。O糖基化可以維持軸突穩定性和樹突可塑性，同時對糖酵解和線粒體功能都有重要作用。AD轉基因小鼠模型中，Aβ和磷酸化tau蛋白的産生導緻O糖基化的下調。在神經退行性疾病實驗模型的研究中，新興治療試劑旨在恢複這些疾病中相關蛋白的O糖基化。

6）其他幹預方式

此外，一些新興的針對神經退行性疾病的治療技術，比如，通過乙酰化/去乙酰化的表觀遺傳幹預、靶定特定mRNA或非編碼RNA的基因療法和可作用于腦組織的光生物調節療法，也正處于研究之中。

本文詳細總結了腦ATP的産生、利用和在神經退行性疾病中的變化，綜述了神經退行性疾病腦葡萄糖低代謝的原因和改善方法。正如嬰兒期的正常神經認知發展取決于充足的大腦能量供應一樣，衰老過程中認知能力和腦功能的維持取決于大腦的能量需求能否能夠持續的得到滿足。未來，改善和維持大腦的正常能量供應狀态可能會成為延緩神經退行性疾病發生發展的努力方向。

參考文獻：

Cunnane SC, Trushina E, Morland C, et al. Brainenergy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disordersof ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):609-633.

編譯作者：十級胖胖 (Brainnews創作團隊) 校審： 小言、Simon (Brainnews編輯部)

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