來源：華山感染（ID:hsinfect）

小梁是位22歲的廣東男生，最近卻忽然變成了醫院的“常客”。

他還記得1年多前，也是這樣平常的一天，偶然摸到自己的雙側腹股溝有很多“小疙瘩”，因為不痛不癢，也沒有放在心上。沒想到後面在脖子上也摸到了，最大的足足有硬币大小。小梁還開始了隔三差五的發燒，最高到38.5℃。這下他有點害怕了，趕緊去當地診所做了彩超，報告提示有多發淋巴結腫大，但可能是炎症反應性的；血常規裡白細胞非常高（WBC 19.7×10^9/L），診所醫生看了看報告，讓小梁轉診到上級醫院去治療。小梁從診所出來後，好像又不怎麼發熱了，“總往醫院跑不是什麼好事兒，說不定自己就好了”，這樣想着，小梁便并沒有去進一步就診。

沒想到2個多月後，小梁腫大的淋巴結沒有消退，并且又開始發熱了。這次小梁去了當地的三甲綜合性醫院（A院）住院診治。

在這家醫院，小梁做了淋巴結穿刺活檢，病理結果顯示“肉芽腫性炎症，小竈凝固性壞死”；進一步檢查裡還看到了PPD強陽性（ ），結合小梁症狀、淋巴結穿刺的病理形态和強陽性的PPD試驗結果，醫生考慮是淋巴結結核。

小梁轉入當地的胸科專科醫院（B院）繼續診治。B院醫生先試用了頭孢噻肟他唑巴坦鈉抗感染治療，由于療效欠佳，小梁再次做了頸部的淋巴結活檢。這次活檢組織培養出了抗酸杆菌，經鑒定為“龜-膿腫複合群分枝杆菌”；結合其他檢查結果（血T-SPOT.TB陰性，肺CT正常，X-Pert陰性），這次醫生考慮是非結核分枝杆菌（NTM）感染，給予抗NTM治療（利福平 0.6g qd 乙胺丁醇 0.75g qd 阿奇黴素 0.5g qd口服）。治療了3個月，小梁腫大的淋巴結并沒有比前面縮小，反而數量還增多了，發熱也一直沒有消停。複查血常規，白細胞更是升高到了44.94×10^9/L，（中性粒細胞百分百 86.5%）。由于抗NTM治療效果不佳，B院的醫生停用抗NTM治療藥物，并建議轉其他醫院進一步明确診斷。

出院後小梁嘗試着自行服用中藥及針灸治療，但是效果并不理想，小梁仍有反複發熱伴有寒戰，最高至39℃，并開始出現咳嗽、咳黃痰。1個多月後，不堪反複高熱折磨的小梁來到了當地的另一家三甲醫院（C院）。這次在C院門診複查的胸部CT中看到了雙下肺炎症（圖1），血常規中白細胞也依然很高（32×10^9/L）。

圖2 C院治療後複查肺CT（2018-2-26）

雙肺多發炎性病變，左肺上葉尖後段及下葉為著，部分肺組織實變，較前明顯進展。

為明确肺内病原，小梁做了支氣管鏡，鏡下看到雙側支氣管菜花樣新生物，易出血；将支氣管肺泡灌洗液送檢病原學檢查、活檢組織送檢病理。C院的醫生先後使用了“莫西沙星 美羅培南 萬古黴素”、“莫西沙星 伏立康唑 複方磺胺甲噁唑”、“伏立康唑 亞胺培南/西司他丁 阿米卡星”、“多西環素 利福平 阿米卡星”方案的抗感染治療，還加用甲強龍40mg q12h抗炎治療。盡管抗感染藥物已經基本覆蓋各種病原體，小梁仍一直有反複發熱，狀态每況愈下，并轉入了ICU中。

C院檢查彙總

實驗室檢查：WBC 28.21×10^9/L, N 24.12×10^9/L，HGB 68g/L，PLT 656×10^9/L，ESR 122 mm/h，CRP 181.3 mg/l, PCT 0.83 ng/ml，血氣分析、肝腎功能未見明顯異常；

痰結核菌塗片：未見抗酸杆菌；

骨髓塗片：未見異常；

淋巴結彩超：雙側頸部，腋窩及腹股溝見多個異常腫大淋巴結，性質待定，建議進一步檢查明确；

腹部彩超：未見明顯異常，予以莫西沙星 美羅培南 萬古黴素抗感染治療。

胸部CT：1.雙肺多發炎性病變，左肺上葉尖後段及下葉為著，部分肺組織實變，較前明顯進展，右肺中間段支氣管壁結節，較前變化不大，考慮粘液栓？2.心包及胸腔少量積液，較前明顯進展3.雙側腋窩及縱膈淋巴結腫大，較前稍增大4.皮下脂肪層多發滲出（圖2）。

PET-CT: 1.全身多處腫大淋巴結，大部分代謝稍活躍，全身多處骨代謝活躍竈，雙肺多發病變、代謝活躍，考慮炎性病變可能，不排除惡性腫瘤(淋巴瘤？) 2.多處肌肉代謝活躍，考慮良性病變可能，皮下脂肪層多發滲出 3.大量腹水，雙側少-中量胸腔積液，心包積液 4.肝髒、脾髒增大，代謝未見異常，考慮反應性改變，慢性膽囊炎 5.甲狀腺密度不均勻，代謝未見異常，建議彩超随訪。

支氣管鏡：雙側支氣管菜花樣新生物，易出血；

正在大家都發愁的時候，小梁的痰培養報出了馬爾尼菲籃狀菌。這一線索非常寶貴，C院趕緊将骨髓活檢、淋巴結活檢及支氣管新生物活檢标本也進行進一步病理會診，結果回報：骨髓馬爾尼菲籃狀菌感染，肺馬爾尼菲籃狀菌感染，淋巴結反應性增生伴纖維化。

終于找到了“罪魁禍首”！C院的醫生立即将方案更換為伏立康唑200mg q12h抗真菌治療。讓大家興奮的是，小梁體溫及咳嗽逐漸好轉，複查肺CT也較前好轉了（圖3、圖4）；複查的支氣管鏡看到支氣管新生物也基本消失。治療期間有個小插曲，小梁左側手指及顔面部皮膚出現了破潰、流膿，膿液培養示“金黃色葡萄球菌”，但也在加用利奈唑胺口服治療1 周後好轉。

小梁病情逐漸穩定下來，轉普通病房繼續治療，激素也逐漸減量至停用。

圖3 肺CT（2018-3-9）

雙肺炎症，左肺為著，部分肺組織實變，較前明顯吸收

圖4 肺CT對比

左2018-02-26，中2018-03-09，右2018-03-29可見較前顯著吸收好轉

眼看着小梁的疾病迎來了勝利的曙光，情況卻又突然急轉直下。

伏立康唑治療近1月、激素停用1周左右時，小梁再次出現耳後、颌下腺及頸部淋巴結腫大，這次的淋巴結腫大伴有明顯壓痛，複查頸部淋巴結彩超示：雙側頸部、颌下腺及腮腺見多發異常腫大淋巴結，部分内見液化竈。監測伏立康唑血藥濃度為0.02 ug/ml，C院醫生考慮此次的病情反複可能是由于伏立康唑血藥濃度不夠，于是将伏立康唑劑量增大至400mg(8AM),200mg(4PM)口服繼續抗真菌治療。然而，藥物加量2周後，小梁左耳、下颌、頸部的淋巴結仍然在進行性腫大，伴張口困難，局部壓痛，考慮伏立康唑抗真菌治療療效欠佳，C院醫生更換方案為兩性黴素B抗真菌治療，治療期間小梁出現了血流感染，高達40℃的發熱，伴有頭痛及惡心，血培養提示傷寒沙門氏菌；小梁還出現咽部膿腫潰瘍，膿性分泌物排出，查口增強CT示左側咽喉壁軟組織感染并膿腫形成可能，行膿腫切開引流，并行膿液培養，結果示：肺炎克雷伯菌。加用舒普深及甲強龍治療後，小梁出現了短暫的好轉，體溫逐漸恢複正常，左耳前、下颌及頸部淋巴結也較前明顯縮小了。于是醫生再次降低激素用量。

然而病情很快再次加重，激素減量後小梁再次出現高熱、咳嗽咳痰，左鎖骨下出現肉眼可見一大小約2×3cm質軟包塊，彩超看到左鎖骨上可見多個腫大淋巴結。調整為兩性黴素B脂質體抗真菌治療後，症狀無好轉，病程中還出現了血壓下降（70-80/40-50mmHg），複查胸部CT也顯示肺部炎症明顯進展（圖5左），小梁再次住進了ICU。C院醫生用抗真菌、抗細菌、抗炎結合，不斷摸索治療方案，先後采用“伏立康唑200mg q12h 頭孢哌酮/舒巴坦 甲強龍80mg qd 丙球蛋白”、 “伏立康唑 替加環素 左氧氟沙星 甲強龍（40mg qd）”和“伏立康唑 哌拉西林/他唑巴坦 甲強龍”治療了20餘天後，小梁終于不發熱了，咳嗽咳痰也明顯好轉，炎症相關指标也逐步下降。盡管複查胸部CT病竈未見明顯好轉（圖5右），一般情況總算相對穩定，小梁從C院出院。

口咽及下颌螺旋 CT 增強：1.左側咽喉壁軟組織感染并膿腫可能形成， 2.雙側腮腺淺葉，頸部及左側颌下三角區多發腫大淋巴結。

彩超：左鎖骨上可見多個腫大淋巴結，較大約2×1cm,邊界清，内部回聲不均。

胸部CT：（2018-05-20）雙肺感染，較前明顯進展，左肺為著，部分肺組織實變，雙側腋窩及縱膈多發淋巴結腫大淋巴結，較前明顯增大，肝髒體積稍飽滿（圖5）

胸部CT：（2018-6-7）雙肺感染，較前相仿，左肺為著，部分肺組織實變。

圖5 治療過程中病情反複，肺CT對比

左（2018-05-20）雙肺感染，較前明顯進展，左肺為著，部分肺組織實變。右（2018-6-7）雙肺感染，較前相仿，左肺為著，部分肺組織實變。

前前後後已經在當地醫院輾轉治療了1年，疾病仍然“陰魂不散”。出院後小梁抱着一絲希望來到華山醫院感染科，來到真菌專家朱利平教授的門診尋求幫助。

朱教授把小梁收住入院，時任主治劉袁媛醫生。他們對小梁進行了全面的檢查。查體見到全身皮膚多發皮疹，左鎖骨下觸及淋巴結腫大；化驗結果中血常規白細胞和炎症相關指标顯著升高（白細胞計數：31.78x10^9/L↑，中性粒細胞%：86%↑，淋巴細胞%：7%↓, CRP>200mg/L↑，降鈣素原：0.11ng/mL↑），肝腎功能、血結核及真菌感染相關指标（T-SPOT.TB、G試驗、血隐球菌乳膠凝集試驗）、甲狀腺功能、免疫球蛋白、自身抗體、補體、腫瘤标志物等基本在正常範圍内。B超見左側胸壁鎖骨下淋巴結腫大，形态飽滿、左側腋下及腹股溝見淋巴結腫大，形态規則。病理切片進一步送我院病理科會診，也确認為馬爾尼菲籃狀菌（圖6）。

入院查體及檢查檢驗彙總

入院查體

T：36.3℃，P：110次/分，R：20次/分，BP：110/85mmHg

神志清楚，發育正常，營養一般，回答切題，自動體位，查體合作，步入病房，全身皮膚可見大量痤瘡樣改變，以顔面部及胸前明顯，左側鎖骨下觸及軟組織塊，無壓痛，餘全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大。頭顱無畸形，眼睑正常，睑結膜未見異常，鞏膜無黃染。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，耳廓無畸形，外耳道無異常分泌物，無乳突壓痛。外鼻無畸形，鼻通氣良好，鼻中隔無偏曲，鼻翼無扇動，兩側副鼻窦區無壓痛，口唇無紫绀。雙腮腺區無腫大，頸軟，無抵抗，頸靜脈無怒張，氣管居中,甲狀腺無腫大。胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音粗，未聞及幹、濕性啰音；心率110次/分，律齊；腹平坦，腹壁軟，全腹無壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎無叩擊痛，腸鳴音4-5次/分。肛門及外生殖器未見異常，脊柱、四肢無畸形，關節無紅腫，無杵狀指（趾），雙下肢無水腫。肌力正常，肌張力正常，生理反射正常，病理反射未引出。

實驗室檢查

血常規：白細胞計數：31.78x10^9/L↑，中性粒細胞%：86%↑，淋巴細胞%：7%↓，血紅蛋白：107g/L↓, 血沉：7mm/h，CRP>200mg/L↑，降鈣素原：0.11ng/mL↑，鐵蛋白：181ng/mL；

肝腎功能正常；心肌标志物、心肌酶正常；

T-SPOT.TB：陰性,抗原A(ESAT-6)孔：0,抗原B(CFP-10)孔：O；G試驗：<31.25pg/ml；血隐球菌乳膠凝集試驗（定性）：陰性；

甲狀腺功能、免疫球蛋白、自身抗體、補體均正常；

腫瘤标志物:糖類抗原125：39.19U/ml↑,餘腫瘤标志物均正常；

HIV(-),RPR（-）；

輔助檢查

2018-06-15 B超：左側胸壁鎖骨下淋巴結腫大，形态飽滿；左側腋下及腹股溝見淋巴結腫大，形态規則。後腹膜、右側腋下、雙側頸部、雙側鎖骨上未見明顯異常腫大淋巴結。膽囊餐後。肝髒、胰腺、脾髒、雙腎、膀胱未見明顯異常。雙側輸尿管未見明顯擴張。腹腔未見明顯異常積液。雙側胸腔未見明顯積液。

圖6 肺組織病理會診

肺組織PAS染色，400×；提示馬爾尼菲籃狀菌（我院病理會診）

朱利平教授和劉袁媛主治查房時分析到，結合外院痰培養、骨髓活檢及支氣管新生物的活檢結果，小梁“播散性馬爾尼菲籃狀菌感染（肺、骨髓）”的診斷基本明确，對于馬爾尼菲籃狀菌感染，國際指南推薦首選兩性黴素B，但外院曾先後予兩性黴素B、兩性黴素B脂質體及伏立康唑治療，效果不佳。結合用藥史和藥物組織濃度，對小梁使用了伊曲康唑治療（伊曲康唑200mg q12h負荷量靜脈治療2天後，續以伊曲康唑200mg qd靜脈治療），并且将激素逐漸減量。治療3周餘後，小梁發熱、咳嗽咳痰症狀都消失了，複查胸部CT和淋巴結B超，肺部炎症和腫大淋巴結較前都有好轉（圖7）。小梁的病情不斷好轉，再次看到了曙光，開心地出院了，并且按照醫囑繼續口服伊曲康唑口服液（20ml bid）和甲潑尼龍片（34mg qd）。

圖7 伊曲康唑治療前後肺CT

左（2018-06-07）外院出院前；中（2018-06-19）我院伊曲康唑治療5天時；右（2018-07-06）伊曲康唑治療3周餘時。

命運又和小梁開了個玩笑，在他以為這次一定能夠擺脫病痛時，陰魂不散的發熱再次襲來。出院10餘天時，小梁在勞累後出現了38.5℃的發熱和右側胸痛，伴咳嗽、咳痰、胸悶、氣急，時有黃痰, 痰中帶血；并有腹瀉。急診就診後再次收入華山感染病房。入院化驗再次看到了血常規白細胞和炎症相關指标顯著升高，血小闆減低（WBC 7.49×10^9/L，N% 93.5%，PLT 93×10^9/L；ESR 64mm/h，CRP>200mg/L，PCT 1.35ng/ml），血革蘭染色塗片回報見革蘭陰性菌；胸部CT顯示右肺出現新的病竈（胸部CT：兩肺紋理增多，雙肺散在炎症，右肺下葉實變，圖8）。

圖8 治療過程中病情反複，肺CT對比

左（2018-07-06）前次出院前的肺CT，右肺病竈吸收中；右（2018-7-23）右肺新發病竈：兩肺紋理增多，雙肺散在炎症，右肺下葉實變。

根據初步評估結果，使用伊曲康唑200mg qd靜脈抗真菌治療 亞胺培南/西司他丁0.5g q8h靜脈抗細菌治療，甲潑尼龍繼續減量，輔以輸注血漿、白蛋白、丙種球蛋白等支持治療。治療期間骨髓培養及多次血培養、痰培養回報：洋蔥伯克霍爾德菌。治療後小梁體溫再次逐漸恢複正常，炎症指标及血小闆也逐漸恢複（圖9）。

圖9 治療後體溫及炎症指标逐漸恢複正常。

盡管一般情況在好轉，小梁卻新出現了胸悶氣促并且逐漸加重，不能平卧，咳血性痰。床旁胸片提示兩肺感染，右側胸腔大量積液。醫生為小梁進行了床旁胸腔穿刺，抽出大量血性膿液，可吓壞了小梁。醫生将膿液送檢胸水二代測序，結果回報為嗜肺軍團菌（序列數67568，相對豐度89.18%）（圖10）。

圖10 新出現的臨床表現和病原學線索

左：床旁X線片見右側大量胸腔積液；中：胸腔穿刺抽出血性膿液；右：胸水送檢二代測序檢測到嗜肺軍團菌。

于是醫生開始考慮合并嗜肺軍團菌感染，加用多西環素及左氧氟沙星抗感染治療，輔以右側胸腔閉式引流，并進一步送檢痰軍團菌培養及尿軍團菌抗原至上海市疾控中心檢測。上海市疾控中心報告：嗜肺軍團菌1型尿抗原陽性，痰培養為嗜肺軍團菌1型（圖11）。

圖11 上海市疾控中心的報告

痰培養及尿抗原送檢上海市疾控證實為嗜肺軍團菌1型

至此，小梁同時合并馬爾尼菲籃狀菌、伯克霍爾德菌、軍團菌感染診斷明确。與病原體的争鬥開始到了反攻階段，面對複雜的多重感染，華山感染的醫生開始調整方案，希望能将病原體一網打盡。

治療過程中，小梁反複出現咳嗽、咳痰和胸悶加重，我院呼吸科及胸外科會診均考慮小梁肺部、胸腔炎症及纖維化嚴重，肺部複張困難，胸外科手術耐受力差，建議長期保留胸腔閉式引流管。最後，華山感染的醫生對小梁右側液氣胸持續負壓引流，并且結合病原學檢查結果，先後換用“伊曲康唑200mg qd 頭孢哌酮舒巴坦3g q8h 多西環素0.1 bid 環丙沙星200mg bid”和“美羅培南 1.0gq8h 阿米卡星 0.6gqd 多西環素0.1 bid 環丙沙星200mg bid（考慮伊曲康唑可能誘發加重心衰、氣促而暫停一段時間，後續在患者心功能好轉後曾繼續口服使用）”的方案抗感染。治療後複查肺CT提示肺炎好轉，右側氣液胸減少，右肺有所複張（圖12）。

圖12 肺部CT示治療後較前複張

A、C：（2018-09-17）引流和抗感染治療前；

B、D：（2018-10-15）治療後

除了與一波未平、一波又起的多重病原體感染鬥争外，華山感染的醫生還對小梁合并如此多特殊病原體感染的原因非常不解。然而，小梁HIV抗體陰性，全外顯子測序也沒有發現先天性的免疫缺陷。但在檢查指标中我們看到，小梁CD4 T細胞絕對計數和比值都由于未知因素降低并保持低下（圖13，至前往華山就診前後多次查CD4 T 細胞，逐漸下降并維持在30-40個/ul左右）；另外，小梁住院期間檢測γ幹擾素抗體陽性，因此考慮免疫缺陷病(特發性CD4 淋巴細胞減少症、γ幹擾素抗體所緻的成人免疫缺陷綜合征)。明确小梁的特發性免疫缺陷後，華山感染的醫生在後續治療中給小梁使用注射胸腺肽、定期靜滴丙種球蛋白等增強免疫的方法。

圖13 外周血CD4 T細胞計數逐漸下降

小梁後續一直隔三差五地在華山醫院總院及靜安分院繼續住院治療評估，複查胸部CT不斷好轉吸收（圖14），情況平穩，也成功于外院進行支氣管鏡右下葉外基底段矽膠塞置入術和支氣管胸膜瘘封堵術，最終拔除胸腔閉式引流管。

由于小梁的免疫缺陷，後面的治療也并非一帆風順，後續也多次出現了感染的反複和新發的病原體感染，比如副胞内分支杆菌血流感染等，但感染科醫生不斷見招拆招，小梁的整體情況也仍然在向着越來越好的方向發展。

目前小梁繼續在家口服藥物維持抗分枝杆菌治療【左氧氟沙星片 0.5g qd 利福平 0.45g qd 乙胺丁醇 0.75g qd 克拉黴素 0.5g bid】，每月輸注一次丙種球蛋白 10g 調節免疫功能治療，定期複查胸部CT、血常規、血沉、 CRP、肝腎功能等。最近一次複查血常規和炎症指标均已基本恢複正常，複查胸部CT也顯示肺部的病竈還在繼續吸收（圖14）。

圖14 肺部CT提示炎症逐漸好轉吸收

A：（2018-08）查出多重感染、調整治療方案及引流初期；B：（2019-01）出院後降階梯口服藥物治療期間；C：（2019-08）手術治療及拔出胸腔引流管後；D：（2021-03）換用抗分支杆菌口服藥物治療中

小梁先後或同時感染非結核分支杆菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、馬爾尼菲籃狀菌、肺炎克雷伯菌、洋蔥伯克霍爾德菌、軍團菌、副胞内分支杆菌等，非常少見也非常棘手，病情來勢兇猛，缺乏特異性臨床表現，病原菌的培養和鑒定對疾病的診斷極為重要。随着感染科疾病譜的變化，對免疫低下或免疫缺陷人群，感染科醫生應有足夠的警惕和認識，對感染部位的标本多次送檢及采用多種檢測方法進行檢測，盡快分離到病原菌，有藥敏結果的則結合藥敏選擇治療方案。

而在如此複雜的感染治療過程中，抗感染治療藥物也反複顧此失彼，難以周全；充分全面的覆蓋病原菌後又要考慮藥物對重要器官的損傷，可謂如履薄冰。作為感染科醫生，不僅需要對藥物的抗菌譜、組織濃度和使用指征有較好的掌握，還需要反複權衡藥物利弊，抓住主要矛盾，在适當的時候減量、停用或換用藥物。小梁的故事中，盡管我們未作贅述，治療過程中對激素的增減、伊曲康唑用量的調整及停用（後期曾因考慮伊曲康唑可能誘發加重心衰、氣促可能減停）等，都經過了深思熟慮，這些臨床經驗的積累，都需要不斷學習和沉澱。

小梁的故事中還有一個與我們傳統觀念不一緻的，是小梁的免疫缺陷病。全外顯子測序和HIV抗體檢測結果告訴我們，小梁并非先天性或獲得性的免疫缺陷疾患，除激素外也沒有使用的免疫抑制藥物。檢查中看到了CD4 T細胞的缺乏、γ幹擾素抗體陽性，再結合小梁的病史我們判斷他有特發性的免疫缺陷綜合征。這些特發性的成人免疫缺陷綜合征，臨床上常常被忽視，但回顧文獻發現，在部分HIV陰性的機會性感染患者和一些其他連續出現多種病原體感染的病例報道中，也發現了這樣的缺陷。在後續丙種球蛋白調節加強免疫後，小梁近期也沒有新發的感染了。這促使我們一方面突破傳統知識的禁锢，另一方面充分關注宿主免疫因素，因為免疫與感染是永遠密不可分的。

#醫師報超能團#

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