四年前，靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑ipilimumab治療黑色素瘤的數據，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[1]。

　　兩年前，我們又在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的身上看到了免疫治療的威力。

　　在2017美國癌症研究協會（AACR）年會上，CheckMate-003研究的5年随訪數據曾驚豔全場：總體來看，接受PD-1抗體nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率為16%[2]。後來在腫瘤免疫領域常常被提到的“5年生存率16%”的說法正是來源于此。

　　 CheckMate-003的5年生存曲線[2]

　　快來圍觀“5年生存率16%”就出自上圖

　　這個數據意味着什麼呢？我們得先看看美國國立癌症研究所統計的2008年到2015年的數據：晚期NSCLC患者5年生存率隻有5%左右[3]。

　　接受nivolumab治療的晚期NSCLC患者五年生存率是曆史數據的3倍多。

　　不僅如此，研究人員還從CheckMate-017/057這兩個3期臨床研究中發現，相比于接受多西他賽化療的患者而言，接受nivolumab治療的患者長期獲益更大[4]。

　　取得上面的研究成果，不僅沒有讓研究人員止步，反而激發了他們的好奇心和熱情：在更大的患者群體中曆經更長的随訪時間，上面的研究成果還能再現嗎？

　　答案就在上個月終于揭曉了！

　　 PD-1/PD-L1通路

　　正是在上個月，今年的AACR年會上，17所研究機構聯合發布了迄今為止規模最大、随訪時間最長的PD-1抗體治療研究[5]。

　　研究者彙總了CheckMate-003/063/017/057四個臨床試驗的長期随訪數據。在這總計1100名患者中，54%的患者在接受nivolumab治療前接受過一線治療，甚至有9%的患者接受過4線及以上的治療。而在CheckMate017/057彙總分析中，接受nivolumab和多西他賽治療的患者分别有80%和82%之前接受過一線治療。

　　即使是在如此龐大的人群中，接受nivolumab治療的患者，4年總體生存率依然能保持在14%的水平。此外，還可以在下圖看到，從第3年開始，患者的生存即進入平台期，獲益持續存在。

　　megacurve超級曲線[5]

　　在這一超大規模超長随訪分析中，nivolumab的“戰鬥天使”特性展現無遺：landmark分析顯示，在多西他賽治療的6個月之内，病情達到完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者，其4年總體生存率僅為12%；而nivolumab組竟達到驚人的58%，是多西他賽治療組的近5倍。（看到這個數據是不是很好奇landmark分析是什麼？後面會告訴你。）

　　Nivolumab的表現依然堅挺，經受住了大樣本量的檢驗。

　　非小細胞肺癌病理切片圖（speakinghealth.com）

　　這次的彙總分析納入的是此前4項nivolumab重要的研究。1期研究CheckMate-003早在2008年開始，在多個實體瘤中确定了nivolumab的最優臨床使用劑量為3mg/kg[2，6]。緊接着的2期臨床研究CheckMate-063，再次驗證[7]。

　　而CheckMate-017[8]和CheckMate-057[9]則是2012年同期開展的3期臨床研究，分别針對鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC患者，化療組患者接受多西他賽治療。這兩個研究均證實，接受nivolumab治療的患者，總生存顯著優于多西他賽化療。

　　四個臨床研究簡介[5]

　　上面那些裡程碑式的臨床研究成果，都發表有一段時間了，如今那些患者還好嗎？這就是本次megacurve這個超大患者群體數據分析想要了解的。

　　前面已經介紹過，在這累計人數超千人、最短随訪時間長達51.6個月的四個臨床研究中，接受nivolumab治療的患者4年總生存率依然能達到14%，殊為不易。

　　由于化療對照設置在CheckMate-017/057這兩個3期臨床研究中，要比較nivolumab與多西他賽化療治療效果之間的差異，就得分析這兩個3期臨床研究的長期随訪數據。

　　結果是這樣的：多西他賽化療組的4年總生存率隻有5%，還是一如既往的低；而nivolumab治療的患者4年總生存率達14%，與總體分析的一緻性保持得很好。

　　CheckMate-017/057數據[5]

　　接下來研究人員思考的問題是：在接受nivolumab治療和多西他賽化療的群體中，不同的響應類型與患者的長期生存獲益之間是什麼樣的關系？

　　為了更科學地回答這個問題，本次分析引入了landmark界标分析方法[10]。這一方法早在1980年代就開始普遍使用，最初是在移植領域研究中發現，試驗組患者需要熬過治療等待期，期間不能有任何事件，這樣的患者本身就可能存在“優勢”。

　　相似的，長期随訪中最終發生了“響應”的患者也是如此。這種“time-to-response”偏倚的存在會錯誤地利于緩解人群的生存狀況。

　　而定義一個“界标”，規定在這個時間點之前死亡的患者不納入後續分析，在界标時間點之後響應的患者也不納入後續的分析就能有效減少這種偏倚[11]。這樣一來，試驗組和對照組就可以在公平的條件下比拼治療效果了。

　　這也是本研究引入landmark分析的初衷。

　　 來源：pharmatimes.com

　　研究人員通過分析CheckMate-017/057數據發現，患者對nivolumab治療和多西他賽化療的響應，絕大部分在治療的前6個月内顯現。因此，将治療後的第6個月作為landmark點是合理的。

　　引入landmark點之後，研究人員根據患者對治療的響應程度，将兩組患者都分成完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和疾病進展（PD）四種類型。

　　看到數據的研究人員應該跟奇點糕一樣震驚。

　　對于那些CR和PR的患者而言，4年生存率高達58%，這意味着，隻要晚期NSCLC患者在治療的前6個月響應nivolumab的治療，大多數患者都能安然生存4年以上，這是接受多西他賽化療治療的近5倍！

　　而且，對于這部分患者而言，多西他賽化療的中位持續響應時間僅為半年，nivolumab治療的長達2年，“超長待機”能力再次得到展現。

　　 landmark分析CheckMate-017/057數據[5]

　　甚至那些對nivolumab治療不響應，但保持病情穩定的患者，他們的4年生存率也高達19%，這個數據竟然是多西他賽化療治療的近10倍！

　　這個數據讓人有些意外，因為我們習慣認為，對于治療之後腫瘤體積不變，病情保持穩定的患者而言，他們是不能從免疫治療中獲益的。這組數據說明，SD患者不僅能獲益，而且與化療相比，獲益程度超乎想象。

　　現在看來，隻要在6個月的治療之内，病情不再進展，就有從免疫治療中獲益的希望——不進展，即獲益。實際上，在我們之前單獨介紹過的CheckMate-003研究中，nivolumab治療後長期随訪到5年的16名患者中就有兩名是SD的患者，直至末次研究數據庫鎖定之時他們的病情仍處于緩解狀态。

　　 來源：Anne Weston, LRI, CRUK. Wellcome Images. Boston University

　　還有一個值得關注的現象是，接受nivolumab治療的CR/PR和SD的患者，即使最終病情進展，那些進展的患者3年生存率仍分别為26%和13%，都是多西他賽化療對應分組的2倍。這也表明，從免疫治療中獲益的患者，即使最終病情進展，相對于化療而言，惡化速度也比較緩慢。

　　這些不同反應類型的患者數據表明，我們再也不能單純用化療、靶向治療時代的客觀緩解率來衡量免疫治療的療效。畢竟，從作用機制上講，免疫治療與化療和靶向治療有天壤之别。

　　據了解，這也是首次在如此龐大的晚期NSCLC患者群體中證實，與多西他賽化療相比nivolumab給患者帶去的益處更持久——一旦有效，獲益持久——即使患者的病情在這之後再出現進展。

　　 接受nivolumab治療的SR/PR和SD的患者，即使最終病情進展，仍獲益[5]

　　至于nivolumab治療的長期安全性，研究人員也對這四項臨床研究的數據做了分析。總體而言，患者對nivolumab耐受良好，在随後的随訪數據中，沒有發現新的不良反應事件。而且，不良反應事件主要發生在第一年，以後逐年下降，且最主要的不良反應為疲勞。

　　“這些結果是對大量經治晚期非小細胞肺癌患者分析後産生的，首次揭示了患者對nivolumab的響應情況與此後多年的生存獲益相關。”看到這項研究的數據之後，杜克癌症研究所癌症免疫療法中心主任Scott Antonia評論道[12]，“由于此類患者之前的五年生存率僅為5%，因此，該長期生存彙總分析結果顯得更有意義！”

　　奇點糕想說的是，自2015年nivolumab被美國FDA批準用于轉移性NSCLC二線治療以來，它就不斷給我們帶來驚喜。去年6月，nivolumab也被中國國家藥品監督管理局批準，以全球最低的價格開啟中國的免疫治療時代。

　　甚至去年nivolumab還沒在國内上市時，它就因其充分的證據被納入2018版CSCO原發性肺癌診療指南，作為無驅動基因NSCLC二線治療的III級推薦（1類證據）。而就在上周剛剛發布的2019年CSCO指南中，nivolumab的推薦等級被上調為Ⅰ級推薦，證據等級為1A類。

　　 2019年CSCO指南發布現場幻燈片

　　總而言之，這個大樣本量、長期随訪的“megacurve超級曲線”研究讓我們看到，相比于多西他賽化療，患者從nivolumab治療中獲得的益處更持久。

　　更重要的是，本研究還發現，隻要治療後患者的病情保持穩定就有望長期獲益，這在一定的程度上颠覆了傳統腫瘤療效評價方式。

　　無論如何，nivolumab作為晚期NSCLC患者化療後進展的标準治療，在未來會為更多患者帶來長期生存的希望。

　　參考資料：

　　[1].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894. DOI：10.1200/JCO.2014.56.2736

　　[2] Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684. DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

　　[3].Noone A M, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD[J]. 2018.

　　[4].Horn L, Spigel D R, Vokes E E, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer: Two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(35): 3924. DOI：10.1200/JCO.2017.74.3062

　　[5].Julie Brahmer, Hossein Borghaei, et al. Long-term survival outcomes with Nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients: impact of early disease control and response [C].

　　[6].Gettinger S N, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti–programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(18): 2004. DOI：10.1200/JCO.2014.58.3708

　　[7].Rizvi N A, Mazières J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(3): 257-265. DOI：10.1016/S1470-2045(15)70054-9

　　[8].Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135. DOI：10.1056/NEJMoa1504627

　　[9].Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639. DOI：10.1056/NEJMoa1507643

　　[10].Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point[J]. Circulation-cardiovascular Quality and Outcomes, 2011, 4(3): 363-371. DOI：10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957951

　　[11].Anderson J R, Cain K C, Gelber R D, et al. Analysis of survival by tumor response.[J]. Journal of Clinical Oncology, 1983, 1(11): 710-719. DOI：10.1200/JCO.1983.1.11.710

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