主編按語·熊建萍教授

　　在臨床真實世界對醫師最有啟發意義的就是病例分享，面對千變萬化的病人如果能夠抓住臨床診治的核心，那麼萬變不離其宗，病人是否獲得良好的長期生存，往往就在醫師的一個關鍵選擇，因此作為腫瘤臨床醫師不斷學習最新知識，不斷總結臨床經驗，用心細緻分析病情變化極為重要。我們消化腫瘤團隊病床數達到200張，每年收治消化腫瘤1500人次，為我省消化腫瘤病人解除病痛努力拚博，獲得廣泛好評。本期病例分享，青年醫師不約而同選擇了自己行醫曆程中印象深刻的，給病人帶來較好療效的成功病例，我們看到從掌握基礎知識出發，推理臨床實踐和應用，在多線治療病情仍然進展危害病人生命時，盡可能根據精準醫學指導，選擇最新的免疫治療或靶向治療，使病人峰回路轉柳暗花明重獲新生。

　　本期執行主編

　　熊建萍 教授

　　南昌大學第一附屬醫院腫瘤科主任醫師、二級教授、博士生導師

　　江西省政府特殊津貼獲得專家

　　中華醫學會腫瘤分會委員

　　中國女醫師協會臨床腫瘤分會常委

　　中國抗癌協會支持治療專業委員會常委/化療專業委員會常委/肺癌專委會常委

　　中國腫瘤臨床學會理事

　　第二期

　　熊建萍教授力薦：《一例同時合并dMMR和EGFR“敏感”突變的肝細胞癌患者對EGFR-TKI治療無反應的病例報道》

　　本文作者：南昌大學第一附屬醫院黃姗姗 黎軍和 項曉軍 熊建萍

　　黎軍和 副教授

　　南昌大學第一附屬醫院腫瘤醫學中心副主任主任醫師、副教授、博士研究生導師

　　中國抗癌協會癌症姑息與康複專業委員會委員

　　中國抗癌協會CMUP專業委員會委員

　　黃姗姗

　　南昌大學第一附屬醫院腫瘤科醫師、主治醫師、博士

　　以第一作者發表SCI論文6篇，累積IF20分

　　主持江西省自然科學基金1項，省衛健委基金1項

　　留學歸國人員、新加坡科技研究局（A*STAR）訪問學者

　　正文如下

　　摘要

　　表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 在全球範圍内被批準用于治療 EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。然而，使用EGFR TKIs治療NSCLC以外的其他EGFR突變陽性惡性腫瘤的報道并不多。在此，我們報告了一例合并錯配修複蛋白缺失(dMMR) 和 EGFR 19号外顯子缺失的原發性肝細胞癌 (HCC)患者，該患者接受了第一代 EGFR-TKI（吉非替尼）治療。然而，吉非替尼治療1個月後，患者病情惡化。此後，他又接受了免疫檢查點抑制劑治療，獲得了很好的治療效果。至今，該患者在過去的21個月内都沒有觀察到疾病進展的迹象。本病例表明EGFR不是HCC的驅動基因，EGFR TKI對具有EGFR“敏感”突變的HCC患者無效。

　　前言

　　肝癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，也是全球癌症相關死亡的第三大原因[1]。中國每年新增病例超過 373,000 例，占全球發病率的近一半[2]。肝癌主要包括兩種組織學亞型：肝細胞癌（HCC）和肝内膽管癌（ICC）[3]。一般來說，70%-75%的肝癌是HCC。HCC的主要危險因素包括慢性乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、過量飲酒等[4]。由于缺乏特異性症狀，大多數HCC患者診斷時已為晚期，失去了接受根治性肝切除術的機會[5]。因此，姑息性系統治療對于晚期HCC患者具有重要意義。

　　目前，索拉非尼、瑞戈非尼和侖伐替尼已被批準用于晚期HCC的一線或二線治療[6]。由于治療選擇有限，晚期HCC患者的總體生存獲益相當局限。最近，免疫療法已在各種惡性腫瘤中展現出治療潛能[7-9]。

　　表皮生長因子受體（EGFR）是實體癌中最常發生改變的癌基因之一[10]。EGFR激酶激活突變和EGFR蛋白過表達是EGFR基因在腫瘤中的兩大主要改變方式[11]，這些改變均可導緻EGFR信号異常激活。EGFR及其下遊基因的異常激活可促進包括細胞增殖、遷移和血管新生等多項生物進程[12]。目前，一些針對腫瘤患者EGFR異常改變的措施已經發展起來，例如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。EGFR TKIs已被推薦作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療。然而，使用EGFR TKIs治療NSCLC以外的其他EGFR突變陽性惡性腫瘤的報道并不多。我們在此報道一例合并EGFR 19外顯子缺失突變的原發性肝細胞癌，并接受了第一代EGFR-TKI（吉非替尼）治療。

　　病例介紹

　　一名 53 歲男性，既往有慢性乙型肝炎感染病史 20 年。2019-10-07體檢時行胸部CT平掃結果提示肺轉移性腫瘤可能。為明确診斷，于2019-10-10至我院門診行胸全腹部CT（平掃 增強）結果示：1、肝右葉腫塊，考慮原發性肝CA，并腹膜後多發淋巴結轉移；2、肝硬化，脾大。3、兩肺多發結節，考慮轉移瘤（圖1）。

　　2019-10-22我院左肺穿刺物病理結果：（左肺穿刺物）低分化癌，首先考慮轉移性癌，免疫組化結果如下：CK7(3 ); CK20(-); Villin(3 ); Hep(-); Galectin-3(3 ); CK19(2 ); TTF-1(-); NapsinA(-); P40(-); P63(-); Ki-67(30% ); HSP70( );Gly(-); CD56(-); Syn(弱 ); CgA(-); P504S(-); PSA(-)。基于以上檢查結果，該患者診斷為IV期HCC，伴有肺轉移和腹膜後淋巴結轉移。此外，該患者還接受了二代測序（NGS）檢測，結果顯示該患者具有EGFR“敏感”突變，p.E746_A750del in exon 19 (VAF: 16.36%)。我們還對患者肺部穿刺物加做了四種錯配修複蛋白的免疫組化，結果顯示MLH1（-），PMS2（-），MSH2（ ），MSH6（ ）。該患者的一線治療方案改如何選擇？EGFR TKI 還是免疫檢查點抑制劑？ 基于前人在NSCLC中得出的一些經驗，EGFR 突變型肺癌患者對免疫檢查點抑制劑治療反應不佳[13-15]。一部分EGFR突變患者在接受免疫治療後甚至表現出腫瘤超進展[16，17]。因此，我們首先建議患者口服吉非替尼（250mg，qd）。然而，在治療1個月後，患者胸腹部CT顯示肝髒腫塊以及腹膜後淋巴結和肺轉移竈擴大（圖2）。

　　當時，批準用于 HCC 的一線藥物是索拉非尼、侖伐替尼或全身化療。免疫檢查點抑制劑在2019年NCCN指南中僅僅推薦為二線用藥。然而，我們考慮到患者錯配修複蛋白表達缺失，這提示患者如若接受免疫治療可能取得不錯療效。于是我們後續決定使用免疫治療（卡瑞麗珠單抗 200mg D1/q3w）作為該患者的治療方案。令人驚訝的是，在兩個周期的治療後，CT 掃描顯示與基線相比，肝髒腫塊、腹膜後淋巴結、肺轉移竈顯著縮小（圖 2）。至今為止，患者總生存時間已超過21個月。

　　讨論

　　在NSCLC中，EGFR的酪氨酸激酶活性失調可導緻惡性細胞增殖、侵襲和轉移增加。使用EGFR-TKIs 治療可在攜帶EGFR突變的 NSCLC 患者中産生顯著的抗腫瘤活性[18，19]。最常見的緻敏突變是EGFR 19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變，占EGFR突變類型的90%[20]。雖然EGFR在肺癌中的突變率最高[21]，但EGFR突變也存在于其他惡性腫瘤中，例如：常規多形性膠質母細胞瘤、膠質母細胞瘤、結腸癌等（圖3）。

　　有II期臨床研究表明，吉非替尼或厄洛替尼在食管癌患者中的總體客觀緩解率為8.8%[22-23]。在另一項II期臨床研究中，80名胃癌患者未表現出對EGFR TKI的治療反應[24，25 ]。我們不禁想知道EGFR TKI是否對攜帶EGFR“敏感”突變的肝細胞癌有效？

　　免疫療法已經改變了許多晚期癌症的治療方法。然而，對于攜帶EGFR 突變和ALK重排的NSCLC患者，免疫治療卻未能帶來任何益處[26，27]。CheckMate 012[28] 是一項I期研究，評估了nivolumab單藥/聯合方案作為晚期 NSCLC 的一線治療的療效。與 EGFR 野生型組相比，在單藥治療隊列的 EGFR 突變亞組中顯示出較低的緩解率和較低的生存獲益。（ORR分别為 14%和30%；中位PFS，分别為1.8和6.6個月）。此外，在一項II期研究中，該研究調查了pembrolizumab在未接受過TKI治療的EGFR 突變、PD-L1陽性的晚期NSCLC患者中的療效。在入組的11名患者中均未觀察到腫瘤退縮[29]。此外研究者還表明 EGFR 突變可能作為晚期 NSCLC 患者接受免疫治療藥物出現腫瘤超進展的預測因子[16]。因此，我們首先建議患者每天服用250mg吉非替尼進行一線靶向治療。然而，該患者在服用吉非替尼1個月後出現疾病進展。

　　在西方國家大約 15% 的肺腺癌中可檢測到 EGFR 突變，在亞洲、女性、從不吸煙或輕度吸煙的患者中這一比例更高[30，31]。然而，在 HCC 中，EGFR突變的數據有限。早先有兩項研究報告稱，HCC中未檢測到EGFR突變[32，33]。然而，随着更靈敏的測序技術的出現，随後的研究報道分别在13/33（39.4%）和11/33（33.3%）的HCC組織中檢測到EGFR突變[34]。值得注意的是，大多數報道的突變屬于罕見突變，并且未檢測到 EGFR 突變與 EGFR 過表達、Ki-67、腫瘤大小和其他臨床參數之間的顯着關聯。因此，我們推測EGFR不是HCC的驅動基因，這可能可以解釋為什麼該患者與對吉非替尼治療的反應不佳。當然，還需要大樣本研究來驗證我們的推測。

　　由于錯配修複蛋白缺失的腫瘤患者對免疫治療的高敏感性[35]。此後，我們決定使用免疫治療（卡瑞麗珠單抗 200mg D1/q3w）作為患者的後續治療。短短兩個療程後，我們在肝髒病變和肺轉移竈中觀察到腫瘤消退現象。從最初使用卡瑞利珠單抗到現在，患者腫瘤控制穩定，目前已定期接受免疫治療 21 個月。

　　黎軍和、熊建萍點評

　　（1）該患者為一例合并MSI-H 和 EGFR 19号外顯子缺失的原發性肝癌（HCC），對吉非替尼治療耐藥，而對PD-1抑制劑敏感。雖然60-85%HCC存在EGFR過表達，但EGFR突變發生率低，Su等采用直接測序的方法檢測了89例HCC患者EGFR 18-21外顯子突變，無1例患者檢測出可能導緻氨基酸改變/缺失的突變；此外，HCC中EGFR突變可能并非如肺腺癌中那樣作為驅動基因突變，Sueangoen發現HCC患者EGFR突變并不能導緻持續的酪氨酸激酶活化，其激酶活性仍然部分依賴于細胞外EGF，在體外試驗中發現EGFR突變HCC細胞均對厄洛替尼耐藥，即使高濃度厄洛替尼亦僅能部分抑制或不能抑制EGFR及AKT、ERK磷酸化及細胞凋亡和自噬，這可以部分解釋該患者雖然攜帶EGFR19号外顯子突變，但對吉非替尼治療無效。

　　（2）HCC患者MSI-H比例明顯低于結直腸癌，一項研究連續檢測了82例HCC組織，僅2例為MSI-H患者。近來有研究發現MSI-H胃腸道腫瘤更容易并存其他基因改變如BRAF、EGFR、Ⅱ型TGF-β突變等，如Gokare等發現MSI-H結直腸癌患者45%在EGFR受體激酶區（RTK）存在突變。該患者對PD-1抑制劑反應良好，再次驗證了MSI-H作為PD-1抑制劑療效預測的生物标記物的價值，當前，基于Imbrave-150、Orient-032及KEYNOTE-524研究結果，免疫靶向聯合在HCC一線治療價值的循證醫學證據越來越強，該患者采用免疫靶向聯合治療策略也值得嘗試。

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　　未完待續

　　敬請期待 · 第三期

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