前言

IVD整體趨勢向方便，智能化，價格低，準确性提高的方向發展，大廠商适合做集成和流水線，初創公司适合在POCT方向發力。微流控可以應用于生化、免疫、核酸、細胞等診斷技術，目前生化、免疫已經進入全自動、成本快速下降的階段。同比之下，分子診斷仍然處于自動化程度低、産品價格昂貴的階段。微流控芯片因集成化、小型化、自動化，替代流水線式分子診斷的前景良好，适合用于核酸和細胞檢查，也有切入免疫市場，做特色項目的空間。

1. 分子診斷市場概況

2019年我國IVD整體市場規模達713億，CAGR 21.2%。其中分子診斷市場規模132億元，占18.5%，CAGR 32%，IVD細分市場增速第一，目前主要應用于傳染病等領域。傳染病檢測包括使用PCR，mNGS等手段檢測細菌，病毒，寄生蟲等。

對于目前的病原微生物檢測市場，免疫占80%，分子診斷占20%，其中40%為PCR的方法。免疫學診斷是基于特定的生物标志物抗體和光學感應來檢測相應的病原微生物，存在一些如微量無法檢測、缺少信号、高背景噪聲、重複樣品與對照間結果不一緻的問題。而分子診斷已進一步擴大到蛋白質組和基因組的方法，例如質譜法（MS），聚合酶鍊式反應（PCR），等溫擴增，和高通量下一代測序（NGS）。

随着簡便的提取技術的成熟，高通量、高效率核酸提取系統應用普及，PCR、LAMP等核酸檢測方法在未來一段時間内将仍是臨床診斷技術的主流。全自動一體化核酸檢測技術快速發展，未來市場增速超過傳統PCR。随着對步驟精簡，檢測時間，多聯檢和操作性的要求逐漸提高，便捷、高效的檢測方式成為大勢所趨。全自動一體化核酸檢測技術擁有便攜、及時、多靶點超聯檢、結果準确等特點，解決目前臨床痛點。

以新冠病毒檢測為例，全自動一體化PCR技術具有全封閉、時間快、通量大、成本低的優勢，更适用于POCT感染場景。

全自動核酸檢測一體機可覆蓋現有感染分級體系下90%應用場景，在檢驗科外新興場景（急診、住院等）技術優勢明顯。

除了新冠病毒檢測，POC設備還被各大廠家用于其他病原體檢測，下表統計了部分知名的POC機器，種類，生産商，病原體和檢測時間。

市場良性循環，大型診斷公司正在競相收購。它們通常在龐大的産品組合中提出一些成功的微流控解決方案。包括雅培Abbott、美艾利爾、生物梅裡埃bioMérieux和羅氏Roche在微流體解決方案的驅動下，至少在一個細分市場見證了增長。在衆多開發微流控産品的公司中，最有前途的産品往往會被大型診斷公司收購，比如Alere，IQuum，BioFire，Cepheid和Nanosphere。同時，GenePOC還收到了來自Debiopharm的大量投資。

2. 微流控技術

對疾病進行早期發現和監測，是優化治療中降低死亡率和提高總體成本效益必不可少的。快速和更準确的診斷技術和工具是用于臨床診斷目的的病原微生物（包括原核細菌，真核真菌，病毒，寄生蟲，病毒和原生動物）鑒定中的關鍵問題。

微流控系統是一種自動操縱設備，包含允許液體流動的微通道（10–100μm），以及其他幾個組件，包括微型泵，微型進水閥和微型化的出口排水裝置，并結合了用于分析内容物的不同設備。微流控芯片已在病原微生物檢測，識别食物中的微生物以及發現新的抗生素中被使用。微流控系統代表了新一代常規檢測方法，該方法依賴于包括标本制備，試劑處理，生物反應和檢測等步驟，這些步驟可以集成到一個獨特的平台中，又被稱作芯片實驗室（lab on chip，LOC）。

（向下滑動閱讀微流控的材料、工藝、分類、通道設計、設計原理）

1. 微流控的材料

在微流控芯片使用的材料中，聚合物材料應用廣泛，可用于任何診斷技術，且價格相對較低。玻璃特别适用于需要高精度和多路複用的應用。紙質材料是新型的微流控芯片材料，價格便宜、使用方便，但基于細胞的檢測不能在紙質系統上進行。

2. 微流控的工藝

傳統微加工的基本技術包括光刻，濕法/幹法蝕刻和添加法，所有這些技術都是從半導體工業中的微機電系統工藝技術發展而來的。常見的芯片制作工藝流程主要是：芯片設計→芯片加工（刻蝕與注塑）→封裝（合）→表征檢查（顯微/電鏡鏡檢）→産品化→量産。

其中加工與生産工藝有：光刻和刻蝕技術、熱壓法、模塑法、注塑法、LIGA法（集合光刻、電鑄和塑鑄）、激光燒蝕法、軟光刻。

3.微流控的分類

微流控技術分類，目前學術界沒有統一标準，通過閱讀大量資料，分類方法有如下幾種：

（1）根據微流控的驅動原理來分類：

1）自驅式微流控：利用表面親疏水特性或毛細力來進行流體的輸運與處理的方式。典型的如纖維基微流控芯片，包括紙基、布基、聚合物塑料基等材質的微流控芯片。其特點是自驅動、無需額外泵源和能源，可用于簡單的流體驅動與控制。

壓力式微流控：利用氣體壓力或液壓或氣液壓混合，來控制液體在芯片中的運動。這種控制方式一般會通過微泵、微閥門的技術實現。微泵會用到抽吸，微閥會用到擠壓（類似于耳膜效果），通常會結合壓力傳感器來精準控制。

2）離心式微流控：一般為對稱盤式構型，利用旋轉産生的離心力來驅動液體在芯片中的運動。

3）磁力式微流控：利用磁場來控制流體中的磁性物質，以驅動流體的運動。

以上三種是最為常見的控制方式，需要注意的是，三種控制方式往往并不是單獨使用，而是為了實現功能，通常會聯合使用不同的控制方式，來操控同一塊芯片中的流體。

（2）根據檢測對象來分類，分為血球微流控、流式微流控、血凝微流控、血氣微流控、生化微流控、免疫微流控等。

（3）根據芯片使用材料來分類：

1) 無機矽/玻璃/石英芯片

2) 紙芯芯片

3) 金屬芯片

4) 有機塑料芯片：高分子聚合物

• PDMS芯片：聚二甲基矽氧烷
• PMMA芯片：聚甲基丙烯酸甲酯
• PC芯片：聚碳酸酯
• PS芯片：聚苯乙烯
• PE芯片：聚乙烯
• ABS芯片：丙烯腈-丁二烯-苯乙烯

（4）其中，有機塑料芯片根據聚合的原理，還可分為：

1）熱塑性聚合物：PMMA、PC和PE等

2）固化型聚合物：PDMS、環氧樹脂和聚氨酯等，他們與固化劑混合後，經過一段時間的固化變硬即可得到芯片

3）溶劑揮發型聚合物：丙烯酸、橡膠和氟塑料等，制作時将他們溶于适當的溶劑，再通過緩慢揮發溶劑而得到芯片

（5）根據芯片硬度，可分為：硬質、軟質。

4.微流控系統和芯片實驗室中的微通道設計

用于開發微流控技術的大多數程序都利用了最初在半導體領域得到驗證的概念，芯片實驗室（LOC）平台與微陣列和生物傳感器相似。用于病原體檢測的微流控系統最重要的方面是微通道的設計，設備的制造，以及生物标志物，生物分子等的鑒定和定量。

要在非常低的樣本量的情況下實現這些目标，需要超高的靈敏度和特異性，而微流控等診斷系統可以實現。這些檢測平台通常與其他設備組合在一起以進行數據采集，信号處理和監視。讀數可以采用各種光學技術，磁阻傳感器（GMR），電化學檢測，聲學方法，質譜方法（MS）或核磁共振（NMR）。

5.微流控的設計原理

（1）基于液滴的微流控

有幾種技術可以将樣本分裝成液滴，将包括細胞在内的液滴加載到微流控通道中，并轉移到芯片内的不同位置，然後進行一系列操作，例如細胞裂解，DNA提取和純化，PCR和熒光檢測。具有少量提取液的DNA液滴（幾納升）被不混溶的液體（例如礦物油）分離，形成乳液。然後通過加熱該乳劑進行熱循環，相機捕獲随後的熒光。該平台通常用于單細胞研究，通常稱為“單細胞PCR”，其拓展包括最近火熱的單細胞測序，可用于包括植物學，腫瘤學，幹細胞以及發育研究，神經學，血液和免疫系統，藥物反應機制以及用藥指導等方面的研究。

（2）基于微通道的微流控

通過在諸如矽，玻璃或聚合物（通常為聚二甲基矽氧烷或聚甲基丙烯酸甲酯）的材料中進行微加工來制造各種芯片結構，形成不同的孔或微米級通道。将樣品上樣至孔或通道中，随後通過PCR擴增DNA。小型化的PCR系統可提供便攜性并節省時間，總反應時間取決于一系列參數，例如芯片大小，PCR主混合物體積，底物的熱導率和溫度循環速率。

（3）基于虛拟腔室的微流控

将PCR主混合物分配到固定位置，例如疏水/疏油玻璃蓋玻片，并用礦物油覆蓋，使用甜甜圈形微型加熱器在虛拟反應下進行熱循環，利用被動冷卻方法，形成虛拟反應室。

2.1 微流控的市場情況

傳染病和癌症是微流控技術診斷的主要疾病。生物标志物，腫瘤細胞，病原體或病毒顆粒通常可在患者的循環血液中進入。随着測序技術的發展，微流控在基因疾病的檢測上也逐漸開始發力。另外，發病率與日俱增的神經退行性疾病和糖尿病也是微流控技術的廣闊市場。

用于診斷目的的微流控系統的優勢是快速檢測，易用性，成本效益以及在識别傳染病方面的高精度。在醫學中使用微流控芯片可顯著縮短檢測與臨床治療之間的時間間隔，這對于患者生存至關重要。便攜式微流控試劑盒所提供的優勢在醫療服務較差的地區尤其顯著。

常規的病原微生物檢測方法主要有免疫學檢測法和分子生物學法等。其中傳統的生化鑒定法、細菌培養等，簡單、直觀、費用低，能夠準确獲知樣品中病原微生物特性，被認為是“金标準”。但上述法特異性低、周期長(5-7 天)、耗時費力，而且對培養環境和操作人員要求嚴格，不适宜病原微生物的快速診斷。

非典型病原體，如肺炎支原體，肺炎衣原體等通常采用血清抗體檢測，或分子檢測。病毒的檢測則有所不同，傳統的培養，血清學都難以跨越性能和檢測種類的限制。對于病原體檢測來說，傳統的培養方法難以解決病毒的快速診斷問題。

免疫學檢測方法利用抗原-抗體的識别和結合，較培養法更加特異和快速，是一種可以定性和定量的綜合技術，常用方法包括酶聯免疫吸附試驗(ELISA)、化學發光免疫分析法、免疫膠體金技術等，但免疫學檢測也存在反應的“窗口期”，對病原微生物含量較少的樣品往往需要富集的過程，增加了檢測時間，在擁有高級醫療中心的大城市中，這是難以讓人接受的，需要使用即時醫療（POC）技術來縮短此時間。

以微流控為核心的芯片實驗室或微全分析系統為POCT提供了極為有利的技術平台。微流控系統的高性能，小尺寸和便攜性，加上對芯片進行測量和光學監控的能力，使得優化診斷方法得以實現。一方面，微流控技術可以在微型化裝置上實現複雜分析所涉及的多功能單元集成及操作自動化，從而避免傳統複雜多步生物分析對專業實驗室及操作人員的需求；另一方面，微尺度下反應/分析速度快、樣品試劑消耗少、易于實現高通量分析。這些特性高度契合POCT的發展需求，因此微流控技術日趨成為構建POCT系統的核心技術。

2.2 微流控的發展現狀

随着技術發展，高通量的微流控産品作為下一代檢測技術，既要保留常規POCT（快、小巧）和大型設備（性能優異、自動化程度高）的優點，同時也會解決常規POCT（性能差）和大型設備（體積大、硬件複雜、成本高昂）的缺點。

微流控技術的發展現狀在技術原理上，已經完全打通。因為涉及的學科（微機電、材料學、光學等）較多，集成難度較大，各廠家的生産成本相對較高，單片芯片生産成本在20元以上的非常多，且部分廠家因為芯片結構設計複雜而存在量産的困難。通過不斷技術改進和優化，成本也在穩步下降中，少數廠家的單片芯片批量生産成本可控制在5元以内，甚至更低。因為制造成本下降，多重PCR開始普及，海内外陸續有許多企業布局多聯檢，超聯檢。

另外，因為微觀操控要求的精度高，在性能上整體與大型設備相比還是有一定差距，但也在不斷縮小。現有的技術在尋找市場突破點方面，一般通過以下兩個方式：

（1）常規手段還無法實現自動化檢測，例如分子檢測。常規的分子檢測，需要采用多個設備，且分隔在不同的空間内，以防止交叉污染。使用全程封閉且集成一體化的分子微流控芯片，能實現Sample in，Result out的目标。

（2）價值較高的檢測項目，因為價值較高，鑒于POCT的應用場景（快、小巧靈活），相對高成本的微流控産品還是有一定的市場空間，且允許生産廠家、代理商和終端客戶保有一定的利潤空間，而不至于虧損。

2.3 微流控相關國家政策

3.微流控全自動一體化PCR代表企業

賽沛是一家總部位于美國加州的分子診斷公司，緻力于研發、生産、銷售快速易用的分子診斷系統和試劑盒，于2016年被丹納赫以40億美元收購。賽沛通過将高度複雜且耗時的手工操作自動化，對微生物和遺傳病進行複雜的基因檢測。賽沛擁有強大的分子生物學平台GeneXpert系統，該系統采用模塊化配置，具有很好的擴展性，能夠同時執行1個到80個Xpert檢測。因此，無論是床旁診斷，還是更多樣本量的參考實驗室，GeneXpert系統均能滿足客戶對工作量的要求，同時提供即時檢測結果。GeneXpert系統運行專屬的Xpert試劑盒。Xpert檢測項目涵蓋了醫療相關性感染、性健康、危重感染、腫瘤等應用領域。

生物梅裡埃是一家總部位于法國的公司，以“在全世界對抗感染性疾病的事業中保持領先地位”為使命，不斷加強在感染疾病診斷領域的領先地位；創建出新的微生物、免疫以及分子診斷學；增加研發項目并加強對國際發展的投資。産品FilmArray是經 FDA、CE-IVD 和 TGA 認證的多重 PCR 系統，該系統集樣品制備、擴增、檢測和分析功能于一體，可實現快速、簡便、全面檢測。手工操作2分鐘，運行時間1小時，可檢測呼吸道感染23項、血流感染43項、胃腸道感染22項，包含各種病原體靶标以及抗生素耐藥基因。目前多聯檢大panel産品在國内尚未拿到注冊證。

江蘇彙先醫藥以國際領先的微流控技術為基礎，研發出了一系列快速體外診斷試劑盒及全自動儀器。陸續推出了腫瘤早篩和用藥指導、感染快速檢測兩條線的30多個産品，包括全自動核酸超聯檢系統、常見病原微生物核酸聯檢試劑盒、新冠快檢試劑盒、循環腫瘤細胞快速檢測系統、稀有細胞快速富集系統等。公司秉持國際一流的微流控、核酸檢測、免疫檢測等技術，與國際一線科研院所及國際國内頂級醫院合作緊密，現有自主專利150多項。彙先醫藥的核心研發團隊包括英國劍橋大學歸國博士、教授、英國皇家科學院院士等，在上海和蘇州分别建設有研發中心和醫療器械标準生産基地。

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