自使用依據風險分層的多藥聯合化療以來，前體B細胞急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL）兒童、青少年和年輕成人（AYAs）患者的臨床結局得到了顯著改善，兒童患者的長期總生存（OS）率達到90%，年輕成人患者的OS率達到70%。但仍有部分患者會出現複發或難治，出現早期骨髓（BM）複發（＜18個月）、異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）後複發或挽救治療後難治的患者結局極差。在兒童患者中，OS率從第二種挽救治療後的約40%降至第三種挽救治療後的＜20%。

近年來，CAR-T免疫細胞療法的問世為這類患者帶來了新的希望。Tisagenlecleucel是一款靶向CD19 CAR-T細胞療法，既往研究結果顯示其對R/R BCP-ALL兒童及AYAs患者顯示出有前景的臨床療效；然而，30-50%的患者仍會面臨複發。Tisagenlecleucel治療後患者CD19陽性（pos）與CD19陰性（neg）複發的相關因素目前尚不明确。基于此，有研究者分析了Tisagenlecleucel治療R/R BCP-ALL患者後，CD19pos與CD19neg複發的相關因素。

研究方法

該前瞻性隊列研究納入了51例接受Tisagenlecleucel輸注的兒童和AYA R/R B-ALL患者。Tisagenlecleucel輸注是在基于氟達拉濱（30mg/m²/d，共4天）和環磷酰胺（500mg/m²/d，共2天）的淋巴細胞清除化療（LD）後第2-14天。根據醫生決定給予橋接治療。細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經系統事件根據美國移植和細胞治療學會共識進行回顧性分級。在前3個月，每月監測一次B細胞再生障礙（BCA），然後每3個月監測一次，直至Tislecagenleucel輸注後12個月。ORR定義為最佳總體緩解率，即第28天完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學不完全恢複（CRi）的概率，根據血液、BM實驗室檢查結果和可選腦脊液分析評估。早期失敗定義為無CR/CRi或存在CR/CRi伴可檢測的微小殘留病（MRD）。

研究結果

1患者和疾病特征

該研究在2016年4月至2019年12月期間共有56例符合條件的患者接受了單采，最終51例患者接受了Tisagenlecleucel輸注，從單采至輸注的中位時間為67天（範圍：41-162天）。輸注時，患者中位年齡為17歲（範圍：1-29.2歲），中位既往治療線數為3線（範圍：1-6線）。在7例患者（14%）中發現了定義為KMT2A重排、t(17；19)/TCF3-HLF、t(1；19)/TCF3-PBX1、單體型/亞二倍體（＜44條染色體）或TP53突變的高風險基因突變特征。最常見的遺傳亞組如下：Ph陽性或Ph樣（7例患者/2例患者）、t(12；21)/ETV6-RUNX1（7例患者）、IKZF1缺失（6例患者）。患者特征詳見表1。

表1：患者疾病特征

2CRS和神經系統事件

研究結果顯示，共有30例（59%）患者在Tisagenlecleucel輸注後發生了CRS，中位時間為4天（範圍：1-12天）。18例患者（35%）需要進行重症監護室（ICU）管理，中位時間為4.5天（範圍：1-9天）。發生CRS患者的具體分級如下：1級11例，2級9例，3級9例，5級1例；13例（25%）患者使用了皮質類固醇（CTC）和/或抗細胞因子抗r-IL6或IL6單克隆抗體，其中11例接受了CTC，12例接受托珠單抗，6例托珠單抗難治患者接受司妥昔單抗。除1例CRS外均得到有效控制。12例（24%）患者在Tisagenlecleucel輸注後發生神經系統事件，中位時間為7天（範圍：4-65天），其中4例≥3級。最常見的神經系統事件為頭痛（5例）、腦病（4例）、癫痫發作（2例）。1例發生HHV6腦病和腦弓形蟲病的患者需要特異性治療。除2例事件外，所有神經系統事件均得到有效控制。1例患者死于5級CRS和腦病，發生HHV6腦炎的患者患有持續性自主神經異常和記憶障礙。12例發生神經系統事件的患者中，11例發生過或同時發生CRS（6例患者≥3級）。

3患者結局相關因素

該研究共49例在28天時可評價，ORR為96%，其中36例患者為CR，13例患者為CRi。在CR/CRi患者中，8例患者在28天時為MRD陽性。

Tisagenlecleucel輸注後中位随訪15.5個月時，患者18個月累積複發率（CIR）、無事件生存（EFS）率和OS率分别為51%（95% CI 37%–68%）、44%（95%CI 28%–59%）和74%（95%CI 57%–85%）（詳見圖1）。

圖1：患者輸注Tisagenlecleucel後CIR、EFS及OS情況

在本研究隊列中，年齡作為連續變量，高風險基因突變與患者的CIR、EFS或OS不相關（表2）。既往接受Allo-HSCT與任何這些結局變量均不相關。在LD前白血病腫瘤負荷的不同因素（LDH、BM原始細胞百分比、MRD水平）中，BM原始細胞＞50%與CIR風險升高（SHR 2.73，P=0.03）、EFS（P=0.008）和OS（P＜0.001）縮短顯著相關。多變量分析顯示，發生CRS、未達MRD緩解和BCA喪失與CIR增加相關，LD前BM原始細胞＞50%與OS縮短相關。

表2：與CIR、EFS、OS相關的單因素及多因素分析結果

4CD19neg與CD19pos複發的相關因素

LD前高疾病負荷（MRD≥10^-2，P=0.03）和28天可檢測到MRD（P=0.006）與CD19neg複發風險增加相關（圖2）。LD前低疾病負荷（P=0.03）和BCA消失（P=0.004）與CD19pos複發風險增加相關（圖2）。

圖2：與患者CD19neg與CD19pos複發的相關因素

5與BCA相關的因素

在整個隊列中，大部分BCA丢失發生在1年前，随訪2年後僅有1例晚期事件。3、6和12個月時BCA喪失的累積發生率分别為33%、48%和55%。至BCA喪失的中位時間為7.7個月。單變量分析顯示，BCA喪失的唯一預測因素是LD前MRD＜10^-2（P=0.03）（圖3）。

圖3：LD前腫瘤負荷對BCA喪失（L-BCA）的影響

研究結論

該研究結果提示，LD前高腫瘤負荷對接受Tisagenlecleucel的R/R BCP-ALL患者結局産生不利影響。Tisagenlecleucel輸注後28天時可檢測到的MRD和BCA缺失與CD19neg及CD19pos複發風險增加相關。

參考文獻：Marie-Emilie Dourthe , Florence Rabian , Karima Yakouben, et al. Determinants of CD19-positive vs CD19-negative relapse after tisagenlecleucel for B-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2021 Dec;35(12):3383-3393.

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