綜述：區小瑩 中山大學附屬第三醫院血液科

審校：劉加軍 中山大學附屬第三醫院血液科

慢性粒單核細胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血組織惡性腫瘤，兼具骨髓發育不良和骨髓增殖兩種特征，且高風險向急性髓性白血病（AML）轉化。其确切發病率尚未有報道，估計為4/10萬，男性發病率高于女性（1.5-3：1），中位發病年齡為71～73歲

^[1]

。此外，CMML可以繼發于免疫抑制劑或化療藥物治療後，其發病率約占總發病率的11%^[2]，也可由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化而來，其發病率約占總發病率的6%^[3]。

在最初的FAB分類中，CMML被納入骨髓增生異常綜合征中^[4]。1994年，FAB提議根據白細胞計數将CMML患者分為2個亞型^[5]：白細胞計數≤13×10⁹/L的患者被認為是骨髓增生異常的慢性粒單核細胞白血病(MD-CMML)，白細胞計數>13×10⁹/L的患者被認為是骨髓增殖性的粒單核細胞白血病(MP-CMML)。2008年及2016年^[6,7]，WHO把CMML納入骨髓增生異常混合腫瘤/骨髓增殖性（MDS/MPN）這一類别, 并根據外周血和骨髓中原始細胞的比例，将CMML分為3個亞型^[7]:

• CMML-0：外周血<2%的原始細胞，骨髓<5%的原始細胞；

• CMML-1：外周血2-4%的原始細胞，骨髓5-9%的原始細胞；

• CMML-2：外周血5-19%的原始細胞，骨髓10-19%的原始細胞或有Auer小體。

CMML常表現為外周血單核細胞增多症，中位生存期(OS)為20個月，其中約20%的患者進展為急性髓系白血病(AML) ^[8]。因之前CMML被納入為MDS的亞型，CMML的治療通常是從骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPNs）推斷出來的，且CMML發病率低，這促使許多研究人員将CMML納入其他血液系統惡性腫瘤的新療法或聯合療法的研究中，主要是MDS，但也包括AML和MPNs，而專門研究CMML治療的臨床試驗數據非常缺乏，故CMML缺乏統一的治療和應答标準。

随着細胞遺傳學、分子生物學及基因檢測的發展，以CMML中激活的生物通路為靶點的藥物正被用于研究治療CMML。本綜述将結合細胞遺傳學、分子生物學，總結CMML目前可用的治療方案，并探究CMML治療方面的最新進展。

一、CMML中的細胞遺傳學異常

在約30%的CMML病例中可觀察到非特異性細胞遺傳異常，在CMML-2病例中尤甚^[9]。常見的細胞遺傳學異常包括 8(23%)、-Y(20%)、-7/7q-(14%)、20q-(8%)、 21(8%)及del（3q）(8%)^[10]。與MDS不同的是，5q-及單染色體核型在CMML中罕見^[10]。此外，CMML在核型異常的頻率及細胞遺傳異常的臨床相關性上，也與MDS有所區别^[11,12]。

基于這些發現，西班牙研究小組建立了具有獨立預後價值的細胞遺傳學風險分層系統^[13]，将患者分為3組：高風險( 8、7号染色體異常或複雜核型)、中等風險(除高風險和低風險類别外的所有染色體異常)和低風險(正常核型或單一−Y)。

二、CMML中的分子生物學特性異常

在CMML病例中，超過90%的病例可觀察到分子遺傳學異常^[14,15]。在CMML患者基因組編碼區平均可發現10～15個體細胞突變。其基因突變主要表現為如下6個方面^[11]：

1. 涉及DNA甲基化的表觀遺傳基因突變，主要為TET2、DNMT3A、IDH1及IDH2；

2. 涉及染色質修飾的表觀遺傳基因突變，主要為ASXL1、EZH2、BCOR及SUZ12；

3. 涉及前體mRNA剪接途徑的基因突變，主要為SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2；

4. 涉及細胞信号傳導通路的基因突變，主要為RAS通路基因(NRAS、KRAS、NF1、CBL、PTPN11)和JAK2；

5. 涉及轉錄因子和核小體組裝的基因突變，主要為RUNX1和SETBP1；

6. 涉及DNA損傷反應的基因突變，主要為TP53和PHF6。

在上述基因突變中，最常見的基因突變為TET2 (60%)、SRSF2 (50%)、ASXL1 (40%)及RAS通路基因(30%)^[15]。其中，TET2和SRSF2突變的組合在CMML中非常常見（97.6%），并且對于CMML疾病具有高度特異性^[16]。

三、治療

由于命名和分類的頻繁變化，以及CMML本身為一種罕見病，CMML相關臨床試驗的證據大多數來自少量CMML患者人群的回顧性研究或包括一小部分CMML患者的MDS前瞻性研究。其治療也主要參考于MDS。

自2008年世界衛生組織将其列入MDS/MPN後，CMML的治療方法也有了新的發展。利用CMML表觀遺傳和信号通路異常，以CMML中激活的生物通路為靶點的臨床試驗使更有效和毒性更低的治療成為潛在的希望。

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支持治療

CMML患者貧血的治療參考低危MDS的治療建議，包括促紅細胞生成素和輸血支持治療^[17]。低危MDS/CMML患者對促紅細胞生成素的應答率從30%到60%不等，平均應答期約為24個月^[18]。在唯一發表的有關CMML患者使用促紅細胞生成素治療的回顧性研究中，94例CMML患者使用促紅細胞生成素治療貧血，64%的患者實現了紅系反應(ER)，31%的患者實現了紅細胞輸注獨立，這與低危MDS的促紅細胞生成素結果相似^[19,20]。專家組表示，根據特異性的CMML評分系統，風險較低且内源性血清促紅細胞生成素水平較低的CMML貧血患者，使用促紅細胞生成素有望獲得顯著的紅系反應^[21]。但考慮到自發性脾破裂的固有風險，促紅細胞生成素在MP-CMML患者中應謹慎使用^[18]。

Sotatercept和luspatercept是兩種新型的藥物，通過抑制TGF-β信号而促進晚期紅細胞生成，現已用于研究在MDS及MD-CMML中的貧血治療。Sotatercept(ACE-011)是一種含有人激活素受體IIA胞外區的重組融合蛋白，可與多種TGF-β超家族配體結合，抑制調節晚期紅細胞生成的負調控因子，進而促進晚期紅細胞成熟^[22]。Luspatercept(ACE-536)是一種含有人激活素受體IIB胞外區的重組融合蛋白，與Sotatercept(ACE-011)在配體親和力方面稍有不同，但兩種藥物在低危MDS中的臨床試驗結果是相似的，顯示出較強的血液學改善和減少輸血負擔，且具有良好的安全性和耐受性^[23,24]。

在低危CMML患者中，無效的紅細胞生成和紅細胞輸注依賴會導緻鐵超載^[25]。目前還沒有專門評估鐵螯合劑治療作用的研究。考慮到鐵螯合劑的副作用和在CMML中缺乏前瞻性的基于臨床試驗的數據，不推薦常規使用鐵螯合劑。專家組建議，對于有輸血依賴的低危CMML患者，若輸注25個單位的紅細胞後血清鐵蛋白水平高于1000 ng/mL的，排除患者相關因素導緻的預期壽命減少到3年以下後，可進行鐵螯合劑治療^[21]。

血小闆減少通常與疾病有關，40%CMML患者中可出現血小闆減少^[26]。其發生通常歸因于細胞毒性藥物的使用、CMML本身導緻的骨髓生成受損或脾功能亢進。在極少數情況下，免疫性血小闆減少症可能是CMML的并發症，被稱為“CMML相關性免疫性血小闆減少症”^[27]。血小闆輸注指南與MDS和MPN的指南相似。然而，CMML患者的嚴重血小闆減少症的治療仍然是一個挑戰。艾曲波帕（Eltrombopg）是一種血小闆生成素受體激動劑，已被證明對MDS患者有效且安全^[28]。在一項随機對照試驗中，90例低危MDS患者被随機分配在艾曲波帕治療組和安慰劑治療組，結果顯示艾曲波帕治療組47%出現血小闆反應，而安慰劑治療組僅3%出現血小闆反應^[29]。目前艾曲波帕也正在CMML上進行研究（NCT02323178）。鑒于MP-CMML的增殖趨勢，艾曲波帕現僅應用于CMML患者的臨床試驗中^[30]。

傳統上細胞減少性治療被用于控制早期疾病。MP-CMML患者比MD-CMML患者更能耐受細胞減少性治療。在一項前瞻性随機研究中，白細胞計數大于10×10⁹/L的105名CMML患者随機接受羟基脲或依托泊苷治療，中位随訪11個月後，羟基脲組有60%的患者有反應，而依托泊苷組隻有36%的患者有反應。中期分析顯示羟基脲比依托泊苷更有力地降低白細胞，明顯改善存活率^[31]。因此羟基脲仍然被普遍用作緩解疾病的選擇。雖然沒有研究直接比較反應，但曆史上羟基脲在MP-CMML中優先使用，而不是去甲基化藥物。

脾切除術除了作為脾破裂時的緊急救命手術外，還可作為脾相關症狀和難治性紅細胞減少症(特别是免疫性血小闆減少症)的姑息治療，具有明顯及持久的反應^[32]。

To be continued

未完待續

關于CMML的治療，今天就先介紹到這裡。在明天發布的《綜述（下）| 慢性粒單核細胞白血病的治療研究進展》中，我們将帶大家一起了解異基因造血幹細胞移植、去甲基化藥物、靶向藥物及其他新型藥物以及聯合用藥的最新進展，敬請期待！

劉加軍 教授

• 教授、主任醫師、博士生導師

• 中山大學附屬第三醫院血液科主任

• 歐洲腫瘤協會抗癌分會會員

• 中國免疫協會會員

• 廣東省醫療行業協會常委

• 廣東省血液學會會員等

• 從事血液病臨床及基礎工作30餘年。曾主持國家自然基金3項，省部級課題8項，在國内外發表論文100餘篇，其中SCI論文30餘篇。

• 目前擔任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。

• 2006 年被評為教育部“新世紀優秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進步三等獎。

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