·阿爾茨海默病是一種最為常見的以年齡增長為主要風險因素的神經退行性疾病，影響患者的認知功能、人格行為、工作能力與家庭生活。百年前被發現，但發病原因至今未明，藥物治療效果不佳。積極宣傳，科學研究，推動疾病的早期診斷與治療。

2020年第七次全國人口普查數據顯示，中國60歲及以上人口為2.6億人， 占總人口數量的18.7%；到2035年左右，中國60歲及以上老年人口将突破4億，進入重度老齡化階段。

以年齡增長為主要風險因素的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最為常見的神經退行性疾病，占據60%-80%的老年期癡呆人群，是中國積極應對老齡化問題所需要關注的重要疾病。

阿爾茨海默病主要表現為進行性認知功能障礙和行為損害。由于發病原因尚不明确，阿爾茨海默病缺乏有效的治療手段，無法治愈。早期治療可以适當地減輕病情、延緩發展。因此，宣傳阿爾茨海默病的早期症狀和可幹預的風險因素，做好早期篩查、早期診斷，對于疾病的預防和積極應對非常必要。“知彼知己，早防早智，攜手向未來”是2022年世界阿爾茨海默病日的主題。本文介紹阿爾茨海默病的基本特征，闡述科學研究加深對于阿爾茨海默病疾病過程的認識，以及推動疾病早診早治幹預模式的更新。

一、阿爾茨海默病的發現、風險因素以及臨床表現

1906年，德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默在為其接診的患者奧古斯特·登特的腦組織标本進行病理學檢查時發現該患者腦中有大量澱粉樣蛋白沉積形成的老年斑和Tau神經元纖維纏結，結合奧古斯特·登特行為異常以及短期記憶缺失的臨床特點，将此病命名為阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病的發現至今已有百年曆史，伴随老齡化社會進程加快，患病人數逐年增加。據2018年統計，全球有5000萬名癡呆症患者，其中阿爾茨海默病患者超過3000萬。中國目前約有1000萬阿爾茨海默病患者，預計到2050年中國阿爾茨海默病人數約有4000萬。

年齡增長是阿爾茨海默病的主要風險因素，65歲及以上的老年人群中發病率約為3%-7%，85歲以上的人群發病率可高達20%-30%，女性患者高于男性患者。阿爾茨海默病的發生是環境因素與遺傳因素共同作用的結果。根據疾病的發病形式，可分為家族遺傳性阿爾茨海默病和散發性阿爾茨海默病。約5%的阿爾茨海默病患者具有明确的家族遺傳史，患者攜帶APP、PSEN1和PSEN2基因的罕見緻病突變，遵循常染色體顯性遺傳規律。攜帶者一般在65歲以前發病，臨床症狀明顯。此外，約有95%的阿爾茨海默病患者屬于人群散發。遺傳因素在散發病人中也占據一定作用，主要危險因素涉及APOE基因的單核苷酸多态性。如果基因組兩條染色體中有一條APOE ε4等位基因，攜帶者的癡呆風險提升3-4倍；攜帶兩條APOE ε4等位基因則癡呆風險提高12-15倍。近年來，對散發阿爾茨海默病患者的全基因組關聯分析提示約37個基因組位點是阿爾茨海默病的風險因子。除此之外，唐氏綜合征、頭部創傷史、血管疾病與代謝紊亂相關的慢性病、不良生活方式以及教育程度低和社交活動少都會增加阿爾茨海默病的患病風險。通過改善生活方式等措施積極控制風險因素，可以一定程度降低阿爾茨海默病患病風險。

阿爾茨海默病主要表現為進行性的認知功能減退以及出現精神行為症狀。根據患者生活能力是否受損，可以分為癡呆前階段和癡呆階段。在癡呆前階段，患者的記憶力、注意力、執行能力、語音能力和視空間能力輕度受損。在癡呆階段，患者的日常生活能力受到影響，疾病發展到後期，患者會不可逆轉的出現失語、失用、失認和人格改變等症狀。患者最終因全身系統疾病并發症而去世。

二、阿爾茨海默病的早期篩查以及早期診斷

盡管阿爾茨海默病患者在老年期和老年前期出現認知功能減退和行為異常，而相關風險因素在早年就開始積累。腦内神經細胞之間Amyloid β（Aβ）蛋白異常沉積導緻的老年斑形成和細胞内Tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結是阿爾茨海默病的病理标志物。既往研究表明，腦内老年斑和神經纖維纏結出現在臨床症狀開始之前的二十年左右。因此，通過阿爾茨海默病的生物标志物檢測可以實現疾病的早期篩查并輔助臨床診斷。具體而言，阿爾茨海默病生物标志物包括影像學标志物、腦脊液标志物和血液标志物。首先，影像學篩查通過MRI和FDG-PET分别從結構和功能的角度反映神經退行性改變。自2004年以來，Aβ-PET的應用實現在阿爾茨海默病患者腦中直接觀察Aβ聚集。随後，tau-PET的開發應用于檢測患者腦中Tau蛋白的病理改變，且Tau蛋白病理與患者的認知功能減退相關聯。其次，阿爾茨海默病的腦脊液生物标志物對于阿爾茨海默病的診斷具有很高的特異性，包括Aβ42下降、Aβ42/40比例下降、Tau增加以及磷酸化p-Tau181增加等。

近年來，阿爾茨海默病外周血生物标志物相關研究蓬勃發展。利用外周血檢測阿爾茨海默病生物标志物的優勢在于樣本更易獲得，創傷性小，價格相對較低以及可以實現疾病的早期診斷和持續追蹤疾病過程。血漿中的蛋白含量、活性、亞型以及翻譯後修飾，小分子代謝物氨基酸和脂類化合物都可以成為生物标記物。中樞系統來源的蛋白和代謝物穿過血腦屏障入外周血後，在血中濃度會相對較低，難于檢測。然而，科學技術進步實現以極高的靈敏度在外周血中檢測到反映阿爾茨海默病疾病過程的生物标記物。最新研究表明，血漿标志物磷酸化p-Tau 181, 磷酸化p-Tau217, 磷酸化 p-Tau231, GFAP, NfL和 Aβ42/40在阿爾茨海默病患者出現疾病症狀之前就有明顯改變，有望應用于篩查處于臨床前期的阿爾茨海默病患者。

在2000年之前，阿爾茨海默病的診斷主要依賴于臨床症狀，而疾病的确診取決于病理屍檢結果是否存在Aβ澱粉樣老年斑和神經纖維纏結。由于阿爾茨海默病患者的臨床表現以及疾病發生發展過程存在差異性，而且認知減退相關表型和其他類型神經退行性癡呆有一定程度重合，因此這種診斷模式存在一定局限性。

伴随阿爾茨海默病生物标志物檢測技術的快速發展，阿爾茨海默病的診斷标準也随之更新，将阿爾茨海默病的疾病過程視為連續疾病譜，主要分為主觀認知功能減退、輕度認知功能下降、輕度、中度和重度癡呆。阿爾茨海默病的診斷從臨床症狀-神經病理診斷模式，逐步實現臨床症狀-生物标志物模式的轉化，不僅提高了診斷的準确性而且有力推動疾病的早期診斷。回顧阿爾茨海默病診斷指南的更新，1984年NINCDS-ADRDA診斷标準需要結合記憶改變與其他認知域改變以及病理屍檢結果才能确診阿爾茨海默病。 在2007年、2010年、2014年、2021年，IWG的診斷标準逐步更新，要求有海馬相關的記憶減退症狀，或者非記憶相關認知功能減退的變異型包括後皮層萎縮、行為症狀為主的額葉變異型、Logopenic進行性失語變異型等，合并阿爾茨海默病生物标志物改變，包括腦脊液和PET提示的Aβ和Tau改變。2011年、2016年、2018年NIA-AA診斷标準，基于A（Aβ）T（Tau）N（神經退行性改變）框架定義的阿爾茨海默生物學過程，強調腦脊液和PET提示的Aβ和Tau的改變，将臨床前階段、輕度認知障礙納入到阿爾茨海默病連續疾病譜中，精确地定義疾病的早期過程，實現阿爾茨海默病早期診斷。

三、阿爾茨海默病的藥物治療、預後與護理

阿爾茨海默病的治療以藥物治療為主，種類比較有限， 包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和NMDA受體抑制劑美金剛。基于膽堿能神經元在阿爾茨海默病的無症狀階段即出現逐漸丢失這一現象以及膽堿能神經元在調控認知功能過程中的重要作用，膽堿酯酶抑制劑通過提高神經元突觸間隙的乙酰膽堿含量從而改善認知功能。膽堿酯酶抑制劑應用于輕、中度阿爾茨海默病，其中多奈哌齊是涵蓋輕、中及重度阿爾茨海默病全程的對症治療藥物。臨床試驗數據顯示膽堿酯酶抑制劑可以适當延緩認知功能減退進程。對于中重度阿爾茨海默病的精神行為症狀，主要使用NMDA受體抑制劑美金剛進行幹預。2019年， 甘露特鈉膠囊（GV-971）在我國獲批，用于治療輕中度阿爾茨海默病。2020年，清除Aβ蛋白異常聚集的阿杜那單抗被美國FDA批準用于治療阿爾茨海默病，而在此之前同樣靶向Aβ蛋白的其他藥物臨床試驗均以失敗告終。

通過早期藥物治療，可以适當延緩阿爾茨海默病進展。但是，藥物治療并不能有效阻止疾病的發生、發展與結局。最終，患者認知功能漸進性減退，生活無法自理。由于阿爾茨海默病患者認知功能嚴重受累，因此不清楚自身所處狀态，也無法表達相應需求，日常活動和生活質量受到明顯影響。對于患者而言，家庭成員以及護理人員的理解、耐心、鼓勵和精心照料非常重要。對于阿爾茨海默病患者的常見并發症，例如焦慮、抑郁、睡眠障礙、聽力減退等會使得照料者倍感壓力而逐漸失去耐心。因此，家庭成員和護理人員需要通過培訓等方式充分了解阿爾茨海默病的疾病特點，提升對于患者行為的理解。

四、阿爾茨海默病的研究模型與進展

為了研究阿爾茨海默病的發病機制，尋找幹預靶點以及分析藥物療效，建立阿爾茨海默病患者的研究隊列以及構建模拟疾病發生發展過程的疾病模型至關重要。 我國科學家經過長期努力建立了家族遺傳性阿爾茨海默病和散發阿爾茨海默病的隊列，基于隊列的深入研究，有望揭示疾病的病因以及發病機制。基于動物的研究模型分為小鼠模型、大鼠模型和人腦類腦器官模型。小鼠模型通過過表達人源APP基因、敲入人源APP或者PSEN1的緻病突變模拟阿爾茨海默病的發生。然而，小鼠疾病模型中雖然出現顯著的Aβ病理過程、突觸可塑性下降、神經膠質增生、記憶功能下降的疾病特征，但是缺乏關鍵的Tau蛋白病理改變以及神經元死亡的病理特征。而通過敲入人源APP基因的三個緻病突變而獲得的阿爾茨海默病大鼠模型，可以有效地模拟阿爾茨海默病發生發展過程中各個階段的關鍵病生理過程，是研究發病機制、篩選可幹預靶點以及進行藥物實驗的理想模型。此外，構建阿爾茨海默病的類腦器官模型具備一定優勢，可以用于研究人源神經細胞發生退行性改變的表型、進展過程與機制，也可以用于藥物的批量篩選。

鑒于阿爾茨海默病缺乏有效的治療方式，針對疾病過程的深入研究推動了阿爾茨海默病發病機制假說的不斷更新。阿爾茨海默病的疾病過程表現為Aβ蛋白的異常聚集形成老年斑和Tau蛋白的過度磷酸化形成細胞内的神經纖維纏結，在疾病進展的各個階段還伴随軸突解聚、突觸功能受損、天然免疫反應與神經炎症、腦血管和細胞膜功能受損以及腦部代謝紊亂。此外，患者腦中還存在Aβ和Tau之外的蛋白病理性聚集和病理改變，包括TDP43、 α-synuclein、血管病理損傷和海馬硬化等。目前，Aβ假說認為Aβ異常聚集導緻疾病的發生發展，占據阿爾茨海默病發病機制的主導地位。其主要原因是，Aβ蛋白異常沉積是阿爾茨海默病的經典病理性标志物，而且家族遺傳性阿爾茨海默病患者攜帶的緻病基因APP、 PSEN1、PSEN2以及散發性患者的主要風險基因APOE均參與Aβ的形成或清除過程。然而，針對于這個假說的臨床試驗已有140項之多，除了阿杜那單抗均已失敗告終。由此引發科學家的争論，Aβ假說是否為阿爾茨海默病發生發展的唯一途徑。此外，Aβ在腦中出現異常聚集後，會進一步觸發Tau纖維纏結産生，誘導神經細胞死亡。值得注意的是，Tau纖維纏結本身随着年齡增加而逐漸增多，當Aβ和Tau蛋白病理同時存在時，觸發阿爾茨海默病的神經退行性疾病過程。此外，伴随基因組測序技術的進步，科學家發現神經免疫反應并不僅僅是神經病理出現後的繼發免疫反應，而認為神經免疫反應直接參與阿爾茨海默病的發生與發展過程。全基因組關聯分析發現一些阿爾茨海默病易感基因僅表達于腦中小膠質細胞表面，釋放促炎因子、誘導炎性小體形成以及神經元細胞死亡，直接推動神經退行性疾病進程。由此可見，圍繞阿爾茨海默病的多維度研究，将促進對于疾病過程的深入理解以及尋找可幹預的靶點。

阿爾茨海默病是多因素共同作用的神經退行性疾病，伴随老齡化社會進程加快而發病率逐年升高，不僅影響患者的日常工作與家庭生活，也增加了社會經濟負擔。由于阿爾茨海默病尚無有效的治療方式，因此認識疾病過程、解析發病機制、發現生物标志物、探索新的治療方式與幹預靶點，積極宣傳疾病臨床特點以及從社會層面關愛與支持阿爾茨海默病患者及其家庭，至關重要。

（作者梅帆，系北京大學系統生物醫學研究所老師；作者尹玉新，系北京大學講席教授、北京大學系統生物醫學研究所所長、北大-清華生命科學聯合中心資深研究員、中國病理生理學會系統生物醫學專業委員會主任委員。9月21日是“世界阿爾茨海默病日”。細胞出版社（Cell Press）特邀梅帆和尹玉新兩位老師撰寫此文，以提高公衆對該疾病的認識并促進相關研究。澎湃科技獲授權刊發。）

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