本文引用：倪會芳, 李隽, 丁源, 付群, 吳文迅. 中性粒細胞/淋巴細胞比值和單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值預測絕經後2型糖尿病患者發生骨質疏松症的價值研究[J]. 中國全科醫學, 2022, 25(18): 2207-2214,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.021

Huifang NI, Jun LI, Yuan DING, Qun FU, Wenxun WU. Predictive Value of Neutrophil-to-lymphocyte Ratio and Monocyte-to-high-density Lipoprotein Cholesterol Ratio for Osteoporosis in Postmenopausal Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Chinese General Practice, 2022, 25(18): 2207-2214,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.021

骨質疏松症（OP）是一種以骨量減少、骨骼微結構遭到破壞、骨脆性增加和易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。OP可發生于不同性别或年齡，尤以老年男性和絕經後女性更多見。早期OP一般缺乏明顯的臨床表現，僅表現為腰背部疼痛或全身骨痛，部分患者甚至在出現脆性骨折等嚴重後果時才被發現。骨質疏松性骨折是導緻中老年人殘疾甚至死亡的重要原因之一。目前認為糖尿病患者并發OP的風險明顯增高，糖尿病性OP是指糖尿病在骨骼系統上發生的一種慢性并發症[2]，其發病機制複雜，目前尚未完全闡明。絕經後2型糖尿病（T2DM）患者是OP的高危人群，其兼具年齡高、雌激素缺乏和糖尿病等多種危險因素，因此對絕經後T2DM患者進行OP的早期篩查顯得極為重要。近年來研究發現，慢性炎症在OP的發生、發展中起重要作用，是引起OP的危險因素之一[3]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）和單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）是近年來新發現的炎性标志物，有研究表明NLR、MHR對OP有一定的預測價值[4,5]，但其僅關注某一個指标，本研究将NLR、MHR兩個指标納入分析，評價NLR、MHR單獨或聯合檢測對OP的預測價值，為早期預防及診斷絕經後糖尿病性OP提供一定的參考依據。

選取2018年1月至2020年1月于鄭州大學第一附屬醫院内分泌及代謝性疾病科住院的216例絕經後T2DM患者。納入标準：（1）符合2017年美國糖尿病協會（ADA）相關診斷标準[6]；（2）自然絕經且已絕經1年以上。排除标準：1型糖尿病或其他類型糖尿病、糖尿病急性并發症、其他内分泌系統疾病、血液病、惡性腫瘤、急性感染、自身免疫性疾病、急性心腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全、圍絕經期綜合征、近6個月内服用降脂藥物、長期應用維生素D、鈣劑或糖皮質激素等影響骨代謝藥物者。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編号：2021-KY-1117-002），患者均知情同意。

詳細記錄患者年齡、絕經年限和糖尿病病程，測量身高與體質量，并計算體質指數（BMI），BMI=體質量（kg）/身高（m）2。

患者禁食10 h，于次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，以4 000 r/min離心15 min，離心半徑7.5 cm，留取血清。應用血細胞分析儀測定血常規，計算NLR，NLR=中性粒細胞計數（NEU）/淋巴細胞計數（LYM）。應用高效液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用生化分析儀測定空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），計算MHR，MHR=單核細胞計數（MON）/HDL-C。

（1）采用雙能X線吸收法（DXA）對患者的腰椎L1~4、左股骨頸及左髋骨密度（BMD）進行測定。OP的診斷标準依照《原發性骨質疏松症診療指南（2017）》[1]，對于絕經後女性，根據DXA測定的T值大小，将患者分為骨量正常組51例（T值≥-1.0）、骨量減少組78例（-2.5<T值<-1.0）、OP組87例（T值≤-2.5）。（2）根據NLR四分位數将患者分為4組。（3）根據MHR四分位數将患者分為4組。

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，偏态分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，組間兩兩比較采用秩和檢驗；采用Spearman秩相關分析探讨NLR和MHR與各部位BMD的相關性；采用多因素Logistic回歸分析探讨絕經後T2DM患者發生OP的影響因素；應用受試者工作特征（ROC）曲線評價NLR、MHR及兩者聯合預測絕經後T2DM患者發生OP的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Delong非參數法。以P<0.05為差異有統計學意義。

骨量正常組、骨量減少組、OP組糖尿病病程、NEU、LYM、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。骨量正常、骨量減少、OP組年齡、絕經年限、BMI、MON、NLR、FBG、MHR、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中骨量減少組絕經年限、NLR、MHR均高于骨量正常組，L1~4、左股骨頸、左髋BMD均低于骨量正常組；OP組年齡、絕經年限、MON、NLR、FBG、MHR均高于骨量正常組和骨量減少組，BMI、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD均低于骨量正常組和骨量減少組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

根據NLR四分位數将患者分為4組，A1組：NLR<1.85，A2組：1.85≤NLR<2.08，A3組：2.08≤NLR<2.66，A4組：NLR≥2.66，每組54例。各組年齡、糖尿病病程、BMI、MON、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。各組絕經年限、NEU、LYM、NLR、FBG、TG、MHR、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中A2組NEU、NLR、FBG均高于A1組；A3組絕經年限、NEU、TG均高于A1組，LYM、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD均低于A1組，NLR、FBG均高于A1組和A2組；A4組FBG、TG、MHR均高于A1組，左股骨頸BMD低于A1組，絕經年限高于A1組和A2組，L1~4 BMD、左髋BMD低于A1組和A2組，NEU、NLR均高于A1組、A2組和A3組，LYM均低于A1組、A2組和A3組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

根據MHR四分位數将患者分為4組，B1組：MHR<0.24，B2組：0.24≤MHR<0.31，B3組：0.31≤MHR<0.41，B4組：MHR≥0.41，每組54例。各組年齡、絕經年限、BMI、HbA1c、FBG比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。各組糖尿病病程、NEU、LYM、MON、NLR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、MHR、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中B2組HDL-C、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD均低于B1組，MHR高于B1組；B3組糖尿病病程短于B2組，NLR高于B1組，HDL-C、L1~4 BMD、左股骨頸BMD、左髋BMD均低于B1組，NEU、MON、MHR均高于B1組和B2組；B4組糖尿病病程均長于B1組和B3組，NEU、MON、TG、MHR均高于B1組、B2組和B3組，TC、HDL-C、L1~4 BMD均低于B1組、B2組和B3組，LYM均高于B1組和B2組，左股骨頸BMD、左髋BMD均低于B1組和B2組，NLR高于B1組，LDL-C低于B2組和B3組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

Spearman秩相關分析結果顯示，NLR、MHR分别與L1~4、左股骨頸、左髋BMD呈負相關（P<0.001），見表4。

以絕經後T2DM患者是否發生OP為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析和相關性分析中有統計學意義的指标為自變量（賦值：實測值）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，絕經年限長及NLR、MHR水平升高是絕經後T2DM患者發生OP的獨立危險因素（P<0.05），BMI升高是絕經後T2DM患者發生OP的獨立保護因素（P<0.05），見表5。

繪制NLR、MHR及兩者聯合預測絕經後T2DM患者發生OP的ROC曲線，結果顯示，NLR、MHR及兩者聯合預測絕經後T2DM患者發生OP的AUC分别為0.722、0.709、0.787，兩者聯合預測的AUC分别高于NLR、MHR，差異均有統計學意義（Z=2.418，P<0.05；Z=2.893，P<0.05），見表6、圖1。

近年來随着人們生活質量的提高與飲食結構的改變，T2DM患病率逐年上升，糖尿病性OP的患者數量也逐漸增加。糖尿病性OP是與糖尿病有關的一種代謝性骨病，其發病機制尚未完全清楚，目前普遍認為與高血糖狀态、胰島素作用不足、糖基化終末産物累積和慢性炎症等多種因素有關[7,8]。慢性炎症不僅介導了糖尿病的發生、發展，還與OP的發病機制密切相關。既往研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1β和IL-6等炎性因子能通過調節骨代謝，使骨形成與骨吸收之間比例失調，破骨細胞活動增強，BMD下降[9,10]。絕經後T2DM患者在高齡、高血糖狀态及雌激素減少等多重刺激下，機體處于炎性狀态，炎性因子釋放增多，骨吸收增強，骨量減少[11]。

NLR和MHR是近年來新發現的兩種炎性标志物，與IL等其他炎性指标相比，具有簡便易測、相對穩定等優點[12]。現如今越來越多的學者關注NLR和MHR與心腦血管疾病、糖尿病或OP等疾病之間的關系。本研究對NLR和MHR與絕經後糖尿病性OP之間的關系進行探讨，發現OP組的NLR和MHR明顯高于骨量正常組與骨量減少組。多因素Logistic回歸分析表明NLR和MHR水平升高是絕經後T2DM患者發生OP的獨立危險因素，與既往研究結果相一緻[5,13]，說明NLR和MHR作為炎性标志物，參與了OP的發生、發展過程。鑒于NLR在炎症介導OP方面的重要作用，ZHANG等[14]研究認為中性粒細胞表面可表達破骨細胞分化因子（RANKL），RANKL與破骨細胞分化因子受體（RANK）結合後介導破骨細胞分化，使破骨細胞活動增強，骨保護素（OPG）分泌減少，OPG/RANK/RANKL系統失衡，擾亂骨骼代謝，使骨量減少。除此之外，B淋巴細胞還可通過分泌轉化生長因子來加速破骨細胞凋亡，并促進OPG分泌，OPG可與RANKL競争性結合，阻斷其發揮效應，破骨細胞活動減少；當NLR升高，淋巴細胞數目相對不足時，可促進RANKL的表達，使骨吸收增強，骨脆性增加[15]。MHR升高也與OP有關，可能機制是：單核細胞在氧化應激狀态下可誘導産生單核細胞趨化蛋白1（MCP-1），MCP-1是一種趨化因子，還可以參與破骨細胞的分化和成熟，促進骨吸收，從而導緻骨量減少[16]；另外，HDL-C還能夠抑制單核細胞的增殖和血管壁中LDL-C的氧化産生抗炎反應[17]，HDL-C水平降低時體内炎性反應增加，加重OP的發生。ROC曲線分析顯示NLR和MHR預測絕經後T2DM患者發生OP的AUC分别為0.722、0.709，NLR的靈敏度（65.5%）高于MHR（52.9%），特異度（72.1%）低于MHR（79.8%），提示NLR和MHR對OP具有一定的預測價值。兩者聯合檢測時，AUC最大為0.787，靈敏度最高為81.6%，特異度為67.4%，說明兩者聯合的預測效能和靈敏度優于單一檢測，聯合檢測對早期預防及治療OP有重要意義。

本研究還發現絕經年限長是絕經後T2DM患者并發OP的獨立危險因素，BMI升高是獨立保護因素，與呂麗等[18]研究結果一緻。絕經時間越久，OP風險越大，可能原因為：絕經後女性體内雌激素水平降低，對破骨細胞的抑制作用減弱，骨吸收增強，骨代謝失衡；随着絕經年限的增加，骨流失逐漸加重，BMD逐漸降低。高BMI可降低OP發生風險，考慮機制是：BMI升高時，骨骼的機械負荷增加，骨骼微結構改善，使骨形成增加，骨吸收減少[19]；且脂肪細胞可表達芳香化酶，将雄激素轉化為雌激素，高雌激素水平可起到保護骨骼的作用[20]。本研究還發現OP組的年齡和FBG明顯增加，相關性分析顯示兩者與各部位BMD均呈負相關，提示增齡和血糖控制不佳可增加OP的發生風險。随着年齡的增加，機體的骨形成能力逐漸降低，骨吸收能力增加，骨代謝失衡。與包少瑜等[21]研究不一緻的是，本研究結果顯示年齡不是OP的獨立影響因素，可能原因是年齡和絕經年限之間存在多重共線性，影響回歸分析結果。高血糖狀态與OP的發生有關，可能機制是糖基化終末産物累積，成骨細胞分化受到抑制，骨吸收大于骨形成[22]，且糖基化終末産物可促進其受體（RAGE）表達，兩者結合後，激活體内細胞外調節蛋白激酶（ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信号通路，使黏附分子表達增強，骨膠原基質硬化，BMD下降[23]。

綜上所述，本研究驗證了絕經年限長、NLR和MHR水平升高是絕經後T2DM患者發生OP的獨立危險因素，BMI升高是獨立保護因素。NLR和MHR均可作為預測絕經後T2DM患者發生OP的指标，且兩者聯合的預測效能更好，靈敏度更高，為早期預防及診斷絕經後糖尿病性OP提供一定的參考依據。本研究為橫斷面研究，很難明确NLR和MHR與OP之間是否存在因果關系；樣本量有限，未納入C反應蛋白等反映全身炎症狀态的指标，還需要進行更多前瞻性研究進一步驗證。

本文無利益沖突。

本文表格略

參考文獻略

中性粒細胞/淋巴細胞比值和單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值預測絕經後2型糖尿病患者發生骨質疏松症的價值研究

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