前言

食管癌是我國高發的惡性腫瘤之一，新發及死亡病例約占全球的二分之一，存在明顯的地區差異，且治療手段有限，死亡率較高^1-2。随着今年9月PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯合化療一線治療不可切除局部晚期或轉移性食管癌适應證在國内獲批，我國晚期食管癌患者迎來了新的治療曙光。醫脈通特邀江蘇省腫瘤醫院曹國春教授，深入解讀KEYNOTE-590研究及帕博利珠單抗聯合化療一線治療食管癌适應證獲批的臨床意義。

專家簡介

曹國春

江蘇省腫瘤醫院内科 博士 主任醫師

• 病區主任，碩士研究生導師

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌專家委員會 常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤專家委員會 副主委

• 中國抗癌協會鼻咽癌專委會 委員

• 北京癌症防治學會食管癌專委會 副主任委員

• 中國醫師協會食管癌學組 委員

• 中國醫師協會頭頸部腫瘤專委會 委員

• 江蘇省抗癌聯盟食管癌專委會 副主任委員

• 中國老年學學會腫瘤康複委員會 委員

• 中國醫學繼續教育委員會腹部腫瘤學會 委員

潛精研思，精妙的研究設計成就典範

KEYNOTE-590研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心3期臨床研究，納入了全球26個國家168個研究中心共749例患者，其中中國患者人群占14.2%^3-4。該研究旨在評估帕博利珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療對比用于一線治療局部晚期或轉移性食管癌（鱗癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃結合部腺癌）的療效。

圖1. KEYNOTE-590研究設計³

KEYNOTE-590是一項設計非常精良和精細的III期臨床研究， 針對食管鱗狀細胞癌（ESCC）、PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥10的ESCC和整體人群，以及所有人群這四組群體設立了七個主要研究終點，包括這四組人群的總生存期（OS）, 以及ESCC、PD-L1 CPS≥10的整體人群，以及整體人群的無進展生存期（PFS）。次要終點包括客觀緩解率（ORR），持續緩解時間（DOR），以及安全性和耐受性³。

當一個臨床研究有高達七個研究假設時，這就要求在OS和PFS這兩個主要終點之間精細合理分配α值，從而保證研究整體的α值控制在研究設立的單側0.025之内。 在KEYNOTE-590研究中，PFS的α值為0.002，OS的α值為0.023。

圖2. KEYNOTE-590的統計學分析：α值的分配³

曹國春教授認為， 這樣的設計是非常大膽的，顯示了研究設計者對于帕博利珠單抗聯合化療一線治療獲得陽性結果的巨大的信心。

從帕博利珠單抗二線治療晚期食管癌的KEYNOTE-180, KEYNOTE-181等多個研究中可以得出一個重要結論，PD-L1 CPS≥10人群，食管鱗癌人群、亞洲人群的療效是帕博利珠單抗的優勢人群，其治療療效分别優于PD-L1表達陰性、食管腺癌、非亞洲人群。曹國春教授同時指出，這就是為什麼KEYNOTE-590研究納入了超過50%的以食管鱗癌為主的亞洲患者， PD-L1 CPS≥10人群接近50%。

圖3：KEYNOTE-590入組人群的基線情況³

結果顯示，無論是在ITT人群，還是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和 ESCC人群中，帕博利珠單抗聯合化療一線治療在OS, PFS, ORR和DOR數據上顯示了相比單純化療一線治療顯著的優越性，安全性數據則與标準化療相當³。

曹國春教授指出， KEYNOTYE-590研究的7個主要研究假設終點均得到了陽性結果，這不僅得益于精巧的臨床研究設計，也得益于其紮實的前期的臨床研究工作。

PK化療，免疫聯合化療成就晚期食管癌新标準

今年9月， 帕博利珠單抗聯合鉑類和氟尿嘧啶類化療方案被我國國家食品藥品監督管理局（NMPA）批準用于局部晚期不可切除或轉移性食管或胃食管結合部癌患者的一線治療，帕博利珠單抗成為了首個且目前唯一國内獲批一線治療食管癌全人群的PD-1單抗。而該項适應證的獲批是基于KEYNOTYE-590研究結果。

該研究将749例患者随機分為治療組（n=373）及對照組(n=376)，分别給予帕博利珠單抗 化療或安慰劑 化療。研究數據顯示，與安慰劑 化療相比，帕博利珠單抗 化療可顯著改善PD-L1 CPS≥10食管鱗癌的OS以及PD-L1 CPS≥10、食管鱗癌以及所有随機人群的OS及PFS³。

圖4：KEYNOTE-590研究整體人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS³

圖5：KEYNOTE-590研究整體人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT的PFS³

化療是我國晚期轉移性食管癌患者的主要治療方案，但其療效有限，帕博利珠單抗 化療也打破了我國晚期轉移性食管癌的治療窘境，為患者帶來治療曙光。

在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中，KEYNOTE-590研究公布了中國亞組患者數據。研究結果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗 化療延長了2.5個月的中位OS，降低49%的死亡風險(HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81)。

圖6. KEYNOTE-590研究中國人群研究數據⁴

中國亞組治療組和對照組的中位PFS分别為6.2個月和4.6個月（HR=0.60，95% CI：0.39-0.92），疾病進展或死亡風險降低40%。

圖7：KEYNOTE-590中國亞組PFS數據⁴

雖然與化療相比，帕博利珠單抗 化療将中國亞組患者的中位OS延長了2.5個月（10.5 vs 8.0），但相較于整體人群的中位OS仍略有差異（12.4 vs 9.8）。曹國春教授分析，相較于整體人群，中國亞組的美國東部腫瘤協作組評分（ECOG）=1更為普遍，其比例為81.1%，遠超整體人群的59.8%。此外，中國亞組患者的發病年齡相對較低，且體質狀況、免疫狀況相對較差。因此，中國亞組的ORR水平低于整體人群是合理的。

圖8. KEYNOTE-590入組中國人群基線特征

從ORR改善角度，帕博利珠單抗 化療将中國亞組的ORR提高了17.3%， 而且表現出良好、可控的安全性。曹國春教授認為，無論是提高患者近期有效率，還是延長OS，以及改善患者生活質量，帕博利珠單抗 化療均是一種理想的治療方案，為晚期食管癌患者提供了長期生存的希望，并必将成為該患者群體一線治療的新标準。

新輔助治療，食管癌診療下一個“戰略要塞”

新輔助治療是食管癌診療的熱點話題，無論是美國國立綜合癌症網絡（NCCN）還是中國臨床腫瘤學會（CSCO）的食管癌診療指南均提出對局部晚期食管癌患者行新輔助治療。既往的新輔助同步放化療可提高局部病理完全緩解（pCR）率，但病竈遠處轉移的風險仍然較高。能否找到同時控制局部進展及遠處轉移的更優解？

免疫治療給出了令人驚豔的答案。曹國春教授分享道，免疫聯合的新輔助治療在今年ASCO大會中湧現。從現有的研究中，免疫聯合的新輔助治療的pCR率接近40%，且未增加外科手術難度。因此，免疫聯合的新輔助治療更加獲得外科醫生的青睐。

此外，對于免疫聯合化療的新輔助治療方案，曹國春教授認為，治療方案的搭配、用藥順序以及用藥周期等問題均值得研究者進一步探索，為患者提供療效更優的新輔助治療。

推動MDT，

博衆家所長為食管癌患者提供診療更優解

多學科診療（MDT）是食管癌治療的有利保障。曹國春教授表示，MDT彙聚了外科、放療科以及内科等衆多科室的專家，依照患者自身情況，給予患者個性化、規範化的診療方案。因此，我們應當推行MDT模式，博衆家所長，為患者提供科學、優效的診療方案，減少診療時間和成本，規避潛在診療風險。

此外，由于PD-1/PD-L1單抗的可及性增加，PD-1/PD-L1單抗的使用人群逐漸增加，不良反應也會随之出現。曹國春教授呼籲規範使用PD-1/PD-L1單抗，期望心髒科、呼吸科以及消化科等多學科共同組建免疫毒副反應MDT，為患者提供更規範、及時的免疫治療毒副反應處理。

參考文獻:

1、https://gco.iarc.fr/

2、食管癌診療規範(2018年版)[J].中華消化病與影像雜志(電子版),2019,9(04):158-192.

3、Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.

4、Li Z, Sun Y, Ye F, et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4049-4049.

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